CRK 样原癌基因、衔接蛋白； CRKL

V-CRK 禽肉瘤病毒 CT10 癌基因同源物样
癌基因 CRKL

HGNC 批准的基因符号：CRKL

细胞遗传学位置：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:20,917,406-20,953,746（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

CRK（164762） 最初被鉴定为由禽肉瘤病毒 CT10 转导的癌基因。十胡夫等人（1993） 从人类 K562 lambda gt10 cDNA 文库中鉴定并表征了一个基因，他们将其称为 CRKL（CRK 样）。CRKL 编码 303 个氨基酸的多肽，预计分子量为 36 kD。虽然 CRKL 不是 CRK 的人类同源物，但它与具有 SH2 和 SH3（src 同源）结构域的蛋白酪氨酸激酶相似。

▼ 基因功能

Senechal 等人（1996） 表明 CRKL 在过度表达时会被磷酸化，激活 Ras 依赖性和 JNK（601158） 途径，并转化成纤维细胞。作者还发现 CRKL 是 BCR-ABL 酪氨酸激酶（ABL; 189980） 的底物，从而得出 CRKL 是酪氨酸激酶和癌基因的结论。

笹原等人（2002） 表明，接头蛋白 CRKL 直接与 WIP（602357） 结合，并且在 T 细胞受体连接后，CRKL-WIP-WASP（300392） 复合物被 ZAP70（176947） 募集至脂筏和免疫突触。

由于小鼠中的 Fgf8（600483） 缺失，如 Crkl 缺失，导致 DiGeorge 综合征（DGS; 188400）/腭心面综合征（VCFS; 192430） 的许多表型特征，Moon 等人（2006） 研究了 Crkl 是否介导 Fgf8 信号传导。除了在 DGS/VCFS 中受影响的结构发育过程中发现 Crkl 和 Fgf8 之间的相互作用之外，Moon 等人（2006）发现Fgf8诱导Fgfr1（136350）和Fgfr2（176943）的酪氨酸磷酸化及其与Crkl的结合。Crk1 是对 Fgf8 的正常细胞反应所必需的，包括存活和迁移、Erk（参见 MAPK3；601795）激活和靶基因表达。

哈洛克等人（2010） 发现 Crk 和 Crkl 被招募到小鼠骨骼肌突触中，并在突触分化中发挥冗余作用。Crk 和 Crkl 在 Dok7（610285） 中结合相同的酪氨酸磷酸化序列，Dok7 是一种在突触形成中在集聚蛋白（AGRN; 103320） 和肌肉特异性受体激酶（MUSK; 601296） 下游发挥作用的蛋白质。

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Hoeve 等人通过荧光原位杂交进行作图（1993） 将 CRKL 基因定位于染色体 22q11，即慢性粒细胞白血病断点区域的着丝粒。

▼ 分子遗传学

在寻找 DiGeorge 综合征肾脏缺陷的遗​​传驱动因素时，Lopez-Rivera 等人（2017） 发现肾脏疾病的主要驱动因素是包含 9 个基因的 370 kb 区域。在斑马鱼胚胎中，snap29（604202）、aifm3（617298） 和 crkl 的诱导功能丧失导致肾缺陷；仅 crkl 的缺失就足以诱发缺陷。586 名先天性泌尿异常患者中有 5 名在 CRKL 中新发现了杂合蛋白改变变异，包括提前终止密码子。小鼠模型中 Crkl 失活引起的发育缺陷与先天性泌尿异常患者中观察到的情况类似。洛佩兹-里维拉等人（2017） 得出的结论是，22q11 中反复出现 370 kb 的缺失。2 位点是 DiGeorge 综合征和散发性先天性肾脏和泌尿道异常中肾脏缺陷的驱动因素。在该位点的 9 个基因中，SNAP29、AIFM3 和 CRKL 似乎对表型至关重要，其中 CRKL 的单倍体不足成为主要的遗传驱动因素。

▼ 动物模型

由于 CRKL 基因定位在 DGS/VCFS 的常见删除区域内，Guris 等人（2001） 创建了 Crkl 位点（在小鼠中以 Crkol 为代表）的靶向无效突变纯合子小鼠，并发现它们在多个颅骨和心脏神经嵴衍生物中表现出缺陷，包括颅神经节、主动脉弓、心脏流出道、胸腺、甲状旁腺和颅面结构。他们表明，Crkol -/- 胚胎中神经嵴细胞的迁移和早期扩张不受影响。因此，这些结果表明 Crkol 在发育过程中神经嵴细胞的功能、分化和/或存活中具有重要的阶段和组织特异性作用。

古里斯等人（2006） 发现小鼠 Crkl 和 Tbx1（602054） 基因的无效等位基因的复合杂合性再现了 DGS 的胸腺、甲状旁腺和心血管缺陷特征，其外显率远远大于单独的 Crkl 或 Tbx1 杂合性产生的外显率。

哈洛克等人（2010） 发现小鼠骨骼肌中的 Crk 和 Crkl 基因敲除（但不是单独敲除其中任何一个基因）会导致围产期死亡。Crk 和 Crkl 缺陷的新生儿的肺无法扩张。Crk 和 Crkl 缺陷小鼠的胚胎第 18.5 天肌肉缺乏神经支配，并在突触前和突触后分化方面表现出严重缺陷。