联合氧化磷酸化缺陷 24; COXPD24

联合氧化磷酸化缺陷 24（COXPD24）是一种常染色体隐性遗传线粒体疾病，具有广泛的表型变异性。大多数患者在婴儿期因听神经病变而出现神经发育迟缓、难治性癫痫发作、肌张力减退和听力障碍。不太常见的特征可能包括皮质失明、肾功能障碍和/或肝脏受累，提示阿尔珀斯综合征（MTDPS4A; 203700）。具有严重表型的患者往往会出现脑部影像学异常，包括脑萎缩以及基底节和脑干的高信号，这与 Leigh 综合征一致。实验室值可能正常或显示乳酸升高以及线粒体呼吸链缺陷的证据，特别是在肌肉中。有些患者几乎没有达到发育里程碑，并可能在婴儿期或幼儿期死亡。然而，一些患者的表型较轻，仅表现为肌病（Sofou et al., 2015、Vanlander et al., 2015 和 Mizuguchi et al., 2017 的总结）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

索福等人（2015）报道了一名瑞典男孩，之前由 Sofou 等人报道为 13 号患者（2012），患有严重的神经退行性 COXPD。他在婴儿早期就出现无法安慰的哭泣、角弓反张和精神运动发育严重迟缓，随后所学技能出现退化。7 个月大时，他出现多种类型的全身性癫痫发作。乳酸水平升高，脑成像显示皮质萎缩。其他特征包括视神经萎缩、皮质失明、眼球震颤、进行性小头畸形、痉挛性四肢轻瘫和严重智力低下。脑部 MRI 显示幕上大脑皮质萎缩、胼胝体发育不全以及白质髓鞘形成不足。该患者还患有低氯性代谢性酸中毒，并伴有与肾小管病变和局灶节段性肾小球硬化相关的多种电解质失衡。骨骼肌活检显示线粒体呼吸链酶普遍减少，线粒体结构异常。该患者病情进行性恶化，于 16 岁时死亡。神经病理学检查显示严重的脑萎缩、广泛的变性和空泡化伴神经胶质增生和神经元损失，以及小脑萎缩。肝脏出现脂肪变化，而心脏则正常。该表型让人想起阿尔珀斯综合征（203700）。该患者病情进行性恶化，于 16 岁时死亡。神经病理学检查显示严重的脑萎缩、广泛的变性和空泡化伴神经胶质增生和神经元损失，以及小脑萎缩。肝脏出现脂肪变化，而心脏则正常。该表型让人想起阿尔珀斯综合征（203700）。该患者病情进行性恶化，于 16 岁时死亡。神经病理学检查显示严重的脑萎缩、广泛的变性和空泡化伴神经胶质增生和神经元损失，以及小脑萎缩。肝脏出现脂肪变化，而心脏则正常。该表型让人想起阿尔珀斯综合征（203700）。

西蒙等人（2015）报道了 2 名兄弟，他们的父母都是无关的白人（LS06 家族），患有严重的神经退行性疾病，导致他们在 15 个月和 6 个月大时死亡。两个男孩出生时表现正常，但未通过新生儿筛查测试，并患有听觉脑干反应缺失的听觉神经病变。患者在3个月左右出现肌阵挛性癫痫发作，随后演变为更复杂或全身难治性癫痫发作，脑电图几乎持续出现异常活动。实验室研究显示，两名患者尿液中柠檬酸代谢物水平均升高，一名接受测试的患者脑脊液乳酸水平升高。脑部影像学显示两名患者均具有Leigh综合征的特征，包括基底节、丘脑、齿状核和脑干的高信号病变。对患者肌肉样本的分析显示线粒体复合物 I、III 和 IV 的水平和活性降低。死后大脑检查显示皮质萎缩伴层状坏死、胼胝体萎缩、白质少突胶质细胞和灰质神经元缺失。一名患者出现纹状体皮质退化，这与他的皮质失明相符。西蒙等人（2015）注意到表型变异，特别是与 Vanlander 等人报告的患者相比（2015），并提出了突变的组织特异性影响。一名患者出现纹状体皮质退化，这与他的皮质失明相符。西蒙等人（2015）注意到表型变异，特别是与 Vanlander 等人报告的患者相比（2015），并提出了突变的组织特异性影响。一名患者出现纹状体皮质退化，这与他的皮质失明相符。西蒙等人（2015）注意到表型变异，特别是与 Vanlander 等人报告的患者相比（2015），并提出了突变的组织特异性影响。

水口等人（2017）报道了 4 名日本患者，包括 2 名同胞，年龄从 1 岁到 8 岁不等，患有 COXPD24 婴儿期发病。患者精神运动发育迟缓、早发性难治性癫痫发作，有时伴有癫痫持续状态、发育倒退、听力丧失和智力发育严重受损。其他特征包括肌张力低下、四肢无力、反射缺失或反射亢进。脑电图显示弥漫性多灶性棘波和慢波复合体。一些患者的脑成像显示进行性弥漫性皮质、皮质下和小脑萎缩，白质、基底神经节和丘脑有明显的 T2 加权高信号。血清或脑脊液中的乳酸有所增加，但某些水平正常。一名患者患有肾功能障碍。

西弗等人（2018）报道了 2 名兄弟在出生后的最初几个月出现顽固性癫痫发作、癫痫持续状态和癫痫性脑病。其中一名兄弟未通过新生儿筛查测试，被诊断患有听神经病，而另一名兄弟则出现左心室肥厚。脑成像显示两名患者均出现快速进行性脑萎缩和明显的白质异常。实验室研究显示血小板增多、乳酸轻度升高，并且有证据表明存在线粒体呼吸链缺陷，尽管实验室研究结果不一致且不确定。Finsterer（2019）在一封信中要求提供这些患者使用的抗癫痫药物治疗方案的详细信息、对异常脑成像结果的澄清以及对血小板增多症的解释。西弗等人（2019）给出了详细的药物治疗方案，指出脑成像反映了广泛的扩散受限，并得出血液学异常可能与线粒体疾病有关的结论。

临床变异性

范兰德等人（2015）报道了 34 岁和 26 岁的近亲兄弟姐妹，其骨骼肌存在联合氧化磷酸化缺陷。一名同胞出现肌病，其特征是近端肌肉无力、严重肌萎缩、上睑下垂、面部肌肉无力和构音障碍，而另一名同胞则有轻度智力障碍和癫痫，但没有肌病。没有提供发病年龄。脑部 MRI 未显示异常。两名患者的骨骼肌活检显示萎缩纤维、破碎的红色纤维和增大的线粒体。两名患者的骨骼肌均显示线粒体复合物 I 和 IV 的蛋白质和活性水平降低。存在复合物V子复合物。一名患者血清肌酸激酶中度升高，但血清乳酸正常。

▼ 遗传

Vanlander等报道的COXPD24在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Vanlander 等人在 2 名近亲兄弟姐妹中发现了氧化磷酸化缺陷 - 24（2015）鉴定了 NARS2 基因中的纯合剪接位点突变（612803.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。蛋白质印迹分析显示患者骨骼肌中 NARS2 水平低至无法检测到，并且患者来源的淋巴母细胞略有减少。患者细胞的稳态氨酰化氨酰化 tRNA-asn 水平显着降低，但 13 种 mtDNA 编码多肽的翻译正常。

Sofou 等人在一名患有严重 COXPD24 且表现为阿尔珀斯综合征的瑞典男孩中进行了研究（2015）鉴定了 NARS2 基因中的纯合错义突变（P214L; 612803.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示天冬酰胺酰-tRNA 合成酶水平降低（对照组为 37%）。

Simon 等人在 2 个兄弟中出生，他们的父母都是无关的白人（LS06 家族），他们患有与 Leigh 综合征相关的致命性 COXPD24（2015）鉴定了 NARS2 基因中的复合杂合突变（Y323X, 612803.0003 和 N381S, 612803.0004）。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的突变与家族中的疾病分离。两种变体都发生在催化结构域中。与对照组相比，患者成纤维细胞显示 NARS2 水平降低，氨酰化 mt-tRNA（Asn）水平降低，尽管 NARS2 氨酰化活性正常。未检测到截短的 NARS2 蛋白，表明无义等位基因导致无义介导的 mRNA 衰减。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，N381S 突变蛋白以正常水平表达并正常定位于线粒体，但该突变损害了同二聚化。野生型 NARS2 的表达显着挽救了患者细胞中受损的耗氧率。研究结果表明 NARS2 突变损害了线粒体功能。

Seaver 等人在 2 名患有致命 COXPD24 的兄弟中（2018）鉴定了 NARS 基因中的复合杂合错义突变（Q56R, 612803.0006 和 F211I, 612803.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。每个变体在 gnomAD 数据库中以低频率杂合状态被发现。这两种变异都发生在高度保守的残基处，预计是有害的，但没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Mizuguchi 等人在来自 3 个不相关的日本家庭的 4 名患有 COXPD24 的患者（包括 2 名同胞）中，（2017）鉴定了 NARS2 基因的纯合或复合杂合突变（612803.0008-612803.0012）。有4个错义突变和1个剪接位点突变。对患者细胞的分析表明，剪接位点突变导致 27 个氨基酸的框内缺失。没有对变异体进行额外的功能研究，也没有对患者细胞进行研究。