无丙种球蛋白血症 1,常染色体隐性遗传; AGM1

  • 无丙种球蛋白血症,常染色体隐性遗传,由于 IGHM 缺陷

▼ 说明

无丙种球蛋白血症是一种原发性免疫缺陷,其特征是血清抗体极低或缺乏,以及由于 B 细胞发育早期受阻而导致循环 B 细胞低或缺乏。受影响的个体在生命的最初几年会出现严重感染。最常见的无丙种球蛋白血症是 X 连锁无丙种球蛋白血症(AGMX1、XLA;300755),也称为布鲁顿病,由 BTK 基因(300300) 突变引起。AGMX1 占具有特征性表现的男性的 85% 至 95%(Lopez Granados 等,2002;Ferrari 等,2007)。无丙种球蛋白血症的常染色体隐性遗传与 X 连锁形式的表型相似,已在少数家庭中观察到,占无丙种球蛋白血症患者的比例高达 15%(Ferrari 等,2007)。

常染色体无丙种球蛋白血症的遗传异质性

常染色体无丙种球蛋白血症是一种遗传异质性疾病:另请参见 AGM2(613500),由 IGLL1 基因(146770) 突变引起;AGM3(613501),由 CD79A 基因(112205) 突变引起;AGM4(613502),由 BLNK 基因(604515) 突变引起;AGM5(613506),由 LRRC8 基因(608360) 破坏引起;AGM6(612692),由 CD79B 基因(147245) 突变引起;AGM7(615214),由 PIK3R1 基因(171833) 突变引起;AGM8(616941),由 TCF3 基因(147141) 突变引起;AGM9(619693),由 SLC39A7 基因(601416) 突变引起;和 AGM10(619707),由 SPI1 基因(165170) 突变引起。

▼ 临床特征

Conley 和 Sweinberg(1992) 报道了 2 名患有隐性遗传疾病的女孩,其表型与 X 连锁无丙种球蛋白血症(300755) 相同,但可能具有常染色体起源。

耶尔等人(1996)报道了2个患有常染色体隐性遗传性无丙种球蛋白血症的近亲家庭。第一个是居住在阿巴拉契亚的苏格兰爱尔兰血统。年龄最大的患者在 9 个月大时接受了发烧、虚弱和皮疹评估。他被发现患有低丙种球蛋白血症和 B 细胞缺失,并于 4.5 岁时死于慢性肠道病毒脑炎。另外两名家庭成员,包括一名女孩,后来因持续的早发感染和低丙种球蛋白血症而接受了评估。另一名患者由于家族史,在 1 个月大时被诊断出。在接受静脉注射免疫球蛋白(IV Ig)治疗后,他没有出现感染。McKinney 等人之前曾报道过其中两名患者(1987)。Yel 等人报告的第二个家庭(1996)是土耳其裔。两名同胞在婴儿期反复感染,并被发现患有低丙种球蛋白血症且 B 细胞缺失。第三名患者是韩国裔,患有散发性疾病。所有患者均接受 IV Ig 治疗。

梅弗雷等人(1996) 描述了一名患有严重无丙种球蛋白血症的年轻女性患者,通过对 B 细胞亚群和 B 细胞特异性转录本的详细分析,证明在免疫球蛋白基因重排开始之前,B 细胞分化途径的早期前 B 细胞阶段存在阻断。该病例被认为让人想起Pax5基因敲除小鼠的表型(Urbanek等人,1994),但由于患者的PAX5(167414)cDNA编码序列正常,Meffre等人(1996) 推测该缺陷可能是由于该基因的调节改变造成的。所有数据均表明该患者存在新的遗传缺陷,该缺陷导致原 B 细胞区室内的分化停滞,即早于 X 连锁无丙种球蛋白血症。

洛佩兹·格拉纳多斯等人(2002) 报道了另外 6 个患有无丙种球蛋白血症 1 型的家庭,经 IGHM 基因突变分析证实。这些家庭来自不同的血统,包括瑞典人、西班牙人、意大利人和阿根廷人。所有患者在出生后第一年均出现反复感染。感染包括肺炎、中耳炎、结膜炎、鼻窦炎、假单胞菌感染和肠道病毒感染。许多患者出现生长迟缓和腹泻。一些人出现中性粒细胞减少症,1 人出现皮肤感染,还有几人出现支气管扩张。一般而言,该表型比 X 连锁无丙种球蛋白血症中观察到的更为严重;具有 IGHM 突变的患者发病更早,并发症更严重。然而,大多数患者对丙种球蛋白治疗反应良好。

▼ 分子遗传学

在来自 2 个患有常染色体隐性无丙种球蛋白血症的近亲家庭的受影响个体中,Yel 等人(1996) 证明 14 号染色体上的 IGHM 基因(147020.0001-147020.0002) 存在纯合突变。第三名患有该疾病的患者是复合杂合子,存在突变(147020.0003) 和 IGHM 基因缺失。

洛佩兹·格拉纳多斯等人(2002) 在患有无丙种球蛋白血症的 9 个不相关家族的受影响成员中鉴定了 IGHM 基因的不同突变(例如,参见 147020.0004 和 147020.0005)。其中两个突变是大缺失,在 IGHM 基因座上删除了超过 40 kb 的 DNA。六个家族携带相同的剪接位点突变(147020.0002),该突变存在于不同的单倍型上,表明存在突变热点。洛佩兹·格拉纳多斯等人(2002) 得出结论,20% 至 30% 的 B 细胞发育常染色体隐性缺陷患者存在 IGHM 基因突变。

▼ 历史

Phung 等人在一份有关 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症相关低丙种球蛋白血症(613490) 患者家属的报告中,虽然不完全令人信服,但颇具争议性(1983) 提出了 14q 染色体上的 PI 基因座(107400) 与在免疫球蛋白合成中发挥调节作用的基因座之间的遗传连锁。该家族的两名成员被认为是重组体;他们患有低丙种球蛋白血症,且 PI MM 表型正常。由于PI位点与免疫球蛋白重链位点位置相对较近(位于14q远端),因此该观察结果引起了相当大的兴趣。