III 型高脂蛋白血症

载脂蛋白 E 缺乏或缺陷
由于载脂蛋白 Ed 缺陷导致的β-脂蛋白异常血症
家族性高β-和前β
脂蛋白血症
家族性高胆固醇血症伴高脂血症
高脂血症伴家族性高胆固醇性黄瘤病
Broad-bet脂蛋白血症
漂浮β脂蛋白血症

此条目中代表的其他实体：

严重、易感冠状动脉疾病，包括
包括低密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 5；LDLCQ5，包含

▼ 描述

III 型高脂蛋白血症，也称为异常β脂蛋白血症，其特征是由于载脂蛋白 E 基因变异功能失调或 apoE 缺失，富含甘油三酯（TG）的脂蛋白（TGRL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）残留物积聚而导致高脂血症（Blum 总结，2016 年）。

▼ 临床特征

在正常个体中，乳糜微粒残余物和极低密度脂蛋白残余物通过肝脏中受体介导的内吞作用迅速从循环中去除。在家族性异常β脂蛋白血症或III型高脂蛋白血症中，血浆胆固醇和甘油三酯升高是由于载脂蛋白E缺陷导致乳糜微粒和VLDL残余物清除受损的结果。残余物的积累可导致黄瘤病和过早冠状动脉和/或外周血管疾病。高脂蛋白血症 III 可能是由于载脂蛋白代谢的原发性遗传缺陷所致，也可能是继发于其他疾病，如甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮或糖尿病酮症酸中毒。大多数家族性异常β脂蛋白血症患者的 E2 亚型是纯合的（Breslow 等，1982）。杂合表型 E3E2 或 E4E2 很少会出现这种疾病。E2亚型显示残余物与肝脂蛋白受体的结合有缺陷（Schneider等人，1981；Rall等人，1982）并且血浆清除延迟（Gregg等人，1981）。然而，该疾病的发生必须需要额外的遗传和/或环境因素，因为只有 1-4% 的 E2E2 纯合子会出现家族性异常β脂蛋白血症。由于这种疾病的缺陷涉及外源性胆固醇转运系统，因此高胆固醇血症的程度对饮食中胆固醇的水平敏感（Brown等，1981）。即使饮食正常，患者的血浆胆固醇也可能升高，并且存在一种称为 β-VLDL 的异常脂蛋白。一般来说，VLDL 显着升高，而 LDL 则降低。碳水化合物会诱发或加剧高脂血症，导致血浆水平显着变化，并通过饮食手段进行治疗。经常出现结节性、平面性、有时肌腱黄色瘤以及早熟动脉粥样硬化和糖耐量异常。结节性和结节发性黄色瘤尤其具有特征。表型的发展取决于年龄，在三十岁之前很少明显。随后对载脂蛋白结构和代谢的特定生化改变的描述证明了这种表型具有遗传异质性。Kushwaha 等人首次将载脂蛋白免疫分析应用于此类疾病（1977）发现载脂蛋白 E（富含精氨酸的脂蛋白）在 III 型 VLD 脂蛋白中含量很高。他们还发现，外源性雌激素，它刺激正常女性和患有内源性高甘油三酯血症的女性产生甘油三酯，在这种疾病中发挥矛盾的低甘油三酯作用（Kushwaha 等，1977）。等电聚焦（IEF）检测到的 apoE 异常模式，特别是 apoE3 的缺失，是 HLP III 最具特征性的生化特征。格雷格等人（1981）表明，从 III 型 HLP 受试者中分离出的 apoE 在 III 型 HLP 患者和正常人体内均具有降低的体内分解代谢率。是 HLP III 最具特征性的生化特征。格雷格等人（1981）表明，从 III 型 HLP 受试者中分离出的 apoE 在 III 型 HLP 患者和正常人体内均具有降低的体内分解代谢率。是 HLP III 最具特征性的生化特征。格雷格等人（1981）表明，从 III 型 HLP 受试者中分离出的 apoE 在 III 型 HLP 患者和正常人体内均具有降低的体内分解代谢率。

吉塞利等人（1981）研究了一个由于载脂蛋白 E 缺乏而患有 III 型 HLP 的黑人亲属。血浆载脂蛋白 E 未检测到。其他患有 III 型 HLP 的家族的异常 apoE 数量有所增加。此外，Ghiselli 等人的患者（1981）仅有轻度高甘油三酯血症，LDL 胆固醇升高，并且 VLDL 胆固醇与血浆甘油三酯的比率比其他 III 型 HLP 家族报道的要高得多。先证者是一名 60 岁女性，有 10 年肘部和膝盖结节性黄瘤病史，3 年心绞痛病史，动脉造影显示第一对角冠状动脉狭窄 80%。她的父亲患有黄色瘤，62 岁时因心肌梗塞去世。她的母亲86岁了，还健在。7 名同胞中的 3 名也患有黄色瘤；她的两个后代没有黄瘤。证据表明 apoE 对于乳糜微粒片段的分解代谢很重要。Ghiselli 等人研究了家庭中受影响的人（1981）通过放射免疫测定发现血浆apoE水平低于0.05mg/dl，并且通过二维凝胶电泳分离的血浆或VLDL的免疫印迹未检测到apoE的结构变异。锚等人（1986）报道 apoE 基因存在于 apoE 缺陷患者中，并且通过 Southern 印迹分析发现该基因中没有重大插入或缺失。从患者体内分离的血液单核细胞-巨噬细胞中所含的apoE mRNA水平是从正常受试者中分离的单核细胞-巨噬细胞中存在的水平的1%至3%。患者的 mRNA 大小似乎正常。锚等人（1986）认为 apoE mRNA 的减少可能是由于初级转录物的转录或加工缺陷或 apoE mRNA 的不稳定所致。血浆apoE水平降低导致富含甘油三酯脂蛋白残余物的清除延迟、高脂血症和III型HLP表型。

尽管几乎每个 III 型高脂蛋白血症患者都具有 E2/E2 表型，但 95% 至 99% 的具有此表型的患者不具有 III 型 HLP，血浆胆固醇水平也没有升高。拉尔等人（1983）表明，低胆固醇血症、正常胆固醇血症和高胆固醇血症受试者的 apoE2 表现出相同的严重功能异常。因此，除了 apoE2 受体结合活性缺陷之外，其他因素对于 III 型 HLP 的表现也是必需的。有多种因素会加剧或调节 III 型。在女性中，它最常发生在绝经后，并且此类患者对雌激素治疗特别敏感。甲状腺功能减退症会加剧 III 型甲状腺激素，已知甲状腺激素可增强受体介导的脂蛋白代谢。肥胖、糖尿病、年龄与肝脏合成 VLDL 和/或胆固醇的增加有关；具有这些因素的 E2/E2 人群中 III 型的发生可以由此解释。此外，家族性组合 HLP（144250）的缺陷似乎与 E2/E2 结合产生 III 型（Utermann 等，1979；Hazzard 等，1981），可能是肝脏过度产生胆固醇和 VLDL。Brown 和 Goldstein（1983）指出，家族性高胆固醇血症（FH; 143890）是 LDL 受体（LDLR; 606945）的遗传缺陷，而家族性异常 β 脂蛋白血症是配体的遗传缺陷。所有 apoE2/2 纯合子血浆中 IDL 和乳糜微粒残留物（含 apoE 的脂蛋白）水平并不极高，这一难题可以通过观察这些患者的脂蛋白水平对减少肝脏 LDL 受体的因素（例如年龄、甲状腺激素和雌激素水平降低以及 FH 的遗传缺陷）极其敏感来解决。据推测，高水平的肝脏LDL受体可以补偿E2纯合子的遗传结合缺陷。

贝尔索等人（1983）研究了非典型异常 β 脂蛋白血症，其特征是严重高胆固醇血症和高甘油三酯血症、黄瘤病、早发血管疾病、apoE3/3 表型（而不是经典的 E2/2 表型）和大量 β-VLDL。他们表明，来自这些受试者的 β-VLDL 刺激小鼠腹膜巨噬细胞中胆固醇酯的积累。他们认为，血管疾病的加速是由巨噬细胞摄取所致，巨噬细胞转化为动脉粥样硬化病变的泡沫细胞。

谢弗等人（1986）描述了一个独特的美国黑人家族，患有早发性心血管疾病、结节性黄瘤和与家族性载脂蛋白 E 缺乏相关的 III 型 HLP。四个纯合子的富含胆固醇、极低密度脂蛋白和中密度脂蛋白（IDL）显着增加。纯合子血浆中仅含有微量的 apoE，并且 VLDL、IDL 和低密度脂蛋白中积累有 apoB-48（107730）和 apoA-4（107690）。专性杂合子通常具有正常的血浆脂质和平均血浆 apoE 浓度，为正常值的 42%。研究结果表明，apoE 对于富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代谢至关重要。研究表明，培养的外周血单核细胞合成少量的 2 种异常形式的 apoE mRNA，但不产生免疫沉淀形式的 apoE。表达研究比较了转染至小鼠细胞中的正常和异常 APOE 基因与小鼠金属硫蛋白 I 启动子的组合。

Boerwinkle 和 Utermann（1988）研究了载脂蛋白 E 多态性对载脂蛋白 E、载脂蛋白 B 和胆固醇代谢的同时影响。由于 apoB 和 apoE 均与 LDL 受体结合，并且不同亚型表现出不同的结合亲和力，因此这些效应并不意外。

Schachter 等人在一项针对 338 名百岁老人与 20 至 70 岁成年人的病例对照研究中进行了比较（1994）发现，apoE 的 E4 等位基因会促进过早动脉粥样硬化，在百岁老人中的频率显着低于对照组（p = 小于 0.001），而先前与 III 型和 IV 型高脂血症相关的 E2 等位基因的频率显着增加（p = 小于 0.01）。

福斯纳等人（1996）报道了一名 20 岁男性同时患有 III 型高脂蛋白血症和杂合性家族性高胆固醇血症（FH; 143890）。肘部、指间关节和手指间有多处黄色瘤明显。降脂治疗导致胆固醇和甘油三酯显着降低以及黄色瘤消退。先前报道的患有这些脂蛋白代谢疾病的患者中，四分之三的人也描述了指间蹼的扁平黄色瘤。福斯纳等人（1996）指出这些黄色瘤可能表明 III 型高脂蛋白血症和 FH 的复合杂合性（实际上是双杂合性）。

▼ 临床管理

Donnelly 等人在 1,383 名苏格兰成年糖尿病患者中服用他汀类药物以降低血清 LDL 胆固醇水平（2008）发现 APOE 基因型与基线和治疗反应都有关联。与 E4 纯合子相比，E2 纯合子的 LDL 水平显着降低（平均 0.6 与 1.7 mmol/L；p = 2.96 x 10（-12））。所有 E2 纯合子都达到了目标血清 LDL 水平，而 E4 纯合子中只有 32% 没有达到目标（p = 5.3 x 10（-5））。研究结果表明APOE基因型可能是他汀类药物临床反应的重要标志。

▼ 分子遗传学

大多数患有 III 型家族性异常β脂蛋白血症的患者都是 E2 亚型 arg258 至 cys 突变（R258C; 107741.0001）纯合子（Breslow 等人，1982）。

Ghiselli 等人研究了载脂蛋白 E 缺乏症的亲属（1981），该缺陷由 Cladaras 等人证明（1987）涉及 APOE 基因（107741.0005）内含子 3 中的受体剪接位点突变。

斯密特等人（1987）描述了 41 名荷兰异常β脂蛋白血症患者中的 3 名患者是明显的 E3/E2 杂合子，而不是通常的 E2/E2 纯合子。所有 3 名遗传无关的患者均显示出罕见的 E2 等位基因，仅包含 1 个半胱氨酸残基。该罕见等位基因与家族性异常β脂蛋白血症共分离，在这些家族中，异常β脂蛋白血症似乎表现为显性基因。斯密特等人（1990）表明这3名不相关的患者是E2杂合的（K146Q；107741.0011）。

冠状动脉疾病的易感性

埃托等人（1989）提出的日本数据表明，与 E3 等位基因相比，E2 等位基因和 E4 等位基因均与缺血性心脏病风险增加相关。

van Bockxmeer 和 Mamotte（1992）在 19 名 30 至 50 岁的澳大利亚男性中，有 5 名被转诊接受冠状动脉血管成形术（26%），观察到 E4 纯合性。与对照组相比，这意味着增加了 16 倍。佩恩等人（1992）、O'Malley 和 Illingworth（1992）以及 de Knijff 等人（1992）对E4和动脉粥样硬化之间的关系表示怀疑。

弗里克-施密特等人（2007）提出的证据表明，APOE 和 LPL（609708）中的 SNP 组合可识别除与吸烟、糖尿病和高血压相关之外，缺血性心脏病风险显着增加的个体亚组。

凯瑟瑞桑等人（2008）研究了马尔默饮食和癌症研究心血管队列中 5,414 名受试者的 9 个基因的 SNP。所有 9 个 SNP，包括 APOE 的 rs4420638，之前都与 LDL 升高或 HDL 降低相关。凯瑟瑞桑等人（2008）复制了每个 SNP 的关联，并根据不利等位基因的数量创建了基因型评分。随着基因型得分的增加，低密度脂蛋白胆固醇水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平降低。在 10 年的随访中，发现基因型评分是心血管疾病（心肌梗塞、缺血性中风、或死于冠心病）；该分数并没有改善风险辨别，但略微改善了超出标准临床因素的个体受试者的临床风险重新分类。

▼ 历史

Levy 和 Morganroth（1977）对截至 1977 年的 III 型高脂蛋白血症表型的形态学进行了回顾。