伴有癫痫、痉挛和脑萎缩的神经发育障碍; NEDESBA
伴有癫痫、痉挛和脑萎缩的神经发育障碍（NEDESBA） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生后不久就会出现严重的整体发育受损。受影响的个体在生命的第一年出现癫痫发作，并且几乎没有精神运动进展，导致喂养困难以及无法行走或说话。其他特征包括肌张力低下、周围痉挛伴挛缩、皮质视觉障碍和畸形特征，包括小头畸形。儿童期死亡可能会发生（Van Bergen 等人的总结，2020）。
范伯根等人（2020） 指出，这种疾病的分子机制可分为一组相似的表型，这些表型是由与转运蛋白颗粒相关的基因突变引起的，有时称为“TRAPPopathies”（Sacher 等人的评论，2019）。
▼ 临床特征
范伯根等人（2020） 报告称，来自 3 个不相关家庭的白人、土耳其人和法裔加拿大人后裔的 8 名儿童患有类似的综合征性神经发育障碍。其中四名患者在生命的最初几年死亡。其余患者年龄从 17 个月到 17 岁不等，具有严重的肌张力低下、周围痉挛、几乎没有精神运动发育、无法行走或说话的表型。它们有严重的喂养困难，大多数需要管饲。症状出现在出生后不久，首次观察到延迟的里程碑。所有患者都在出生后第一年内出现了各种类型的早发性癫痫发作，这通常与脑电图异常有关，例如缓慢背景和多灶性癫痫放电。大多数人有皮质视觉障碍和/或视觉跟踪能力差，2 人也有听力障碍。所有人都具有畸形特征，包括小头畸形（低至-7 SD）、双颞部狭窄、脸颊饱满、鼻尖突出、人中长、张大的嘴、薄薄的上唇和尖下巴。更多变化的特征包括进行性脊柱侧凸、挛缩、先天性髋关节脱位、骨质减少、牙列异常、肌张力障碍和震颤。对 4 名患者进行的脑部成像显示，进行性皮质和小脑萎缩。没有铁沉积的证据。牙列异常、肌张力障碍和震颤。对 4 名患者进行的脑部成像显示，进行性皮质和小脑萎缩。没有铁沉积的证据。牙列异常、肌张力障碍和震颤。对 4 名患者进行的脑部成像显示，进行性皮质和小脑萎缩。没有铁沉积的证据。
戈什等人（2021） 报道了来自 17 个无关家庭的 23 名患者。在生命的最初几个月内出现了严重的进行性脑病并伴有发育停滞。一些患者还出现精神运动退化。所有患者均在出生后 6 个月内出现小头畸形和癫痫发作。患者神经系统检查均显示痉挛性四肢瘫痪和反射亢进，部分患者出现共济失调、肌张力障碍等运动异常。3 名患者患有双侧白内障，所有患者均缺乏视力追踪。两名患者患有听力损失。脑部 MRI 显示所有患者均出现脑萎缩。在许多患者中，MRI 还显示白质丢失、脑室扩大和小脑萎缩。患者队列中的面部畸形包括双颞叶狭窄、
▼ 遗传
Van Bergen 等人报告的 NEDESBA 在家庭中的遗传模式（2020） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Van Bergen 等人在来自 3 个无关家庭的 7 名患有 NEDESBA 的儿童中（2020） 鉴定了 TRAPPC4 基因（610971.0001） 中的纯合剪接位点突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中仅以杂合状态发现频率较低（0.0002419）。对 1 名患者的成纤维细胞的分析证实了剪接缺陷，蛋白质印迹分析显示产生了一些野生型蛋白，但与对照相比水平显着降低；没有检测到截短的蛋白质，这与突变转录本的无义介导的 mRNA 衰减一致。与对照组相比，来自 1 名患者的成纤维细胞显示完全组装的 TRAPP 复合物水平总体下降。单倍型分析与创始人效应不一致，而是暗示了突变热点。对患者成纤维细胞的详细功能研究表明，ER/高尔基体分泌缺陷可以通过转染野生型 TRAPPC4 来修复，以及自噬和自噬体形成的缺陷。在 Trappc4 直向同源物水平降低的酵母 trs23 温度敏感突变体中观察到类似的缺陷，包括组装的 TRAPP 复合物水平降低以及分泌和自噬缺陷。研究结果表明，表型的多效性是由细胞转移和自噬的缺陷造成的（Van Bergen（2020） 指出，他们的文章图 2A 中的谱系中出现了几个错误；正确的信息出现在他们的补充表 1 中。
Ghosh 等人在来自 17 个无关家庭的 23 名 NEDESBA 患者中（2021） 鉴定了 TRAPPC4 基因（c.454+3A-G; 610971.0001） 中反复剪接位点突变的纯合性，该突变先前已被 Van Bergen 等人鉴定（2020）。该突变是通过全外显子组或全基因组测序鉴定的。对 1 名患者（患者 15）的皮肤成纤维细胞进行 RNA 测序显示，由于使用了隐秘的剪接供体位点，TRAPPC4 的外显子 3 部分发生了跳跃，预计这会导致过早停止和无义介导的衰变。戈什等人（2021） 报告称，c.454+3A-G 突变在全世界人群中相对常见，并且该变体不太可能源自共同的共同祖先，因为尚未识别出共享的单倍型。
