辅酶9; COQ9
- COQ9，酿酒酵母
- 16 号染色体开放解读码组 49 的同源物；C16ORF49
HGNC 批准的基因符号：COQ9
细胞遗传学位置：16q21 基因组坐标（GRCh38）：16:57,447,478-57,461,269（来自 NCBI）
▼ 说明
辅酶 Q10 (CoQ10) 或泛醌是一种移动亲脂性电子载体，对于线粒体内膜呼吸链的电子传递至关重要。COQ9是参与 CoQ10 生物合成的几种酶之一，可能在苯醌环修饰中发挥作用（Duncan 等，2009）。
▼ 克隆与表达
Duncan 等人使用 RT-PCR (2009)从正常人成纤维细胞 RNA 中克隆了COQ9 。推导的 318 个氨基酸蛋白质在多种哺乳动物以及鸡和斑马鱼中高度保守。
▼ 基因功能
约翰逊等人(2005)报道称，酿酒酵母中辅酶 Q 的生物合成需要 Coq9 。
▼ 测绘
Loftus 等人通过基因组序列分析。Duncan 等(1999)将COQ9基因映射到 16 号染色体(2009)指出COQ9基因映射到染色体 16q13。
▼ 分子遗传学
Duncan 等人在一名患有严重致命辅酶 Q10 缺乏症 5（COQ10D5；614654）的巴基斯坦婴儿中进行了研究(2009)鉴定了COQ9基因中的纯合无义突变(R244X；612837.0001 )。患者成纤维细胞中 CoQ10 的生物合成率仅为平均对照活性的 11%。
Danhauser 等人在一名土耳其近亲父母所生的男婴儿中携带致命的 COQ10D5 (2016)鉴定了COQ9基因中的纯合剪接位点突变( 612837.0002 )。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对患者成纤维细胞的功能研究表明， COQ9缺失，COQ7 ( 601683 ) 表达和 CoQ10 水平严重下降。中间体 6-去甲氧基泛醌-10（COQ7 的底物）也出现异常积累。
▼ 动物模型
加西亚-科尔佐等人(2013)发现Coq9基因中具有纯合截断 R239X 突变（与人类 R244X 突变同源）的转基因小鼠会出现严重的脑肌病，总体生长不良、运动功能受损和进行性瘫痪，导致 3 岁至 3 岁之间早期死亡。 6个月大。神经病理学检查显示神经元死亡、脱髓鞘、空泡化、海绵状变性和星形胶质细胞增生。心脏出现纤维化迹象。大脑显示线粒体呼吸功能受损最严重，ATP 和呼吸复合物 I 活性丧失，导致能量耗尽和不依赖 caspase 的细胞凋亡。突变小鼠的 CoQ10、Coq7 和 Coq7 底物 demethoxyubiquinone-9 的积累严重减少。
▼ 等位基因变异体（ 2 选定示例）：
.0001 辅酶 Q10 缺乏症，初级，5
COQ9 ,ARG244TER
Duncan 等人在一名患有辅酶 Q10 缺乏症 5（COQ10D5；614654）的巴基斯坦裔儿童中进行了研究(2009)鉴定了COQ9基因外显子 7 中 730C-T 转变的纯合性，导致 arg244-to-ter (R244X) 突变，截断了蛋白质末端 75 个氨基酸。308 个对照等位基因不存在突变，其中包括 114 个巴基斯坦对照。该蛋白的 Arg244 在进化过程中高度保守。针对酿酒酵母中等效残留物的定点诱变消除了呼吸生长。
昆齐等人(2010)研究了携带纯合 R244X 突变的成纤维细胞。CoQ10 水平降低至正常值的 18%，72 小时后细胞在半乳糖培养基中生长受损，ATP 水平降低，但活性氧没有增加，也没有氧化应激诱导的死亡。昆齐等人(2010)的结论是，这种突变引起的病理与明显的生物能缺陷有关，但与氧化应激无关。作者认为，线粒体呼吸活动的缺失甚至可能对应激诱导的细胞凋亡产生一定的抵抗力。
.0002 辅酶 Q10 缺乏症，初级，5
COQ9、1 -BP DEL、IVS4DS、+1
Danhauser 等人在一名土耳其近亲父母出生的患有辅酶 Q10 缺乏症 5 (COQ10D5; 614654 )的男婴中(2016)在COQ9基因的内含子 4 中发现了纯合 1-bp 缺失 (c.521+1del, NM_020312.2) 。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 4,500 个内部对照外显子组中未发现；它仅在 ExAC 数据库中以杂合状态列出一次。对患者成纤维细胞的分析表明，该突变导致外显子 4 和 5 的跳跃以及 76 个氨基酸 (Ser127_Arg202del) 的缺失，包括脂质结合腔的重要部分。通过免疫染色在患者细胞中检测不到COQ9，这表明截短的蛋白质发生了降解；患者细胞中的COQ7 ( 601683 ) 和 CoQ10 水平也有所下降。患者细胞中野生型COQ9的表达挽救了线粒体复合物 II/III 活性的降低，并恢复了 CoQ10 和 COQ7 的水平。此外，用 CoQ10 治疗患者细胞可以恢复复合物 II/III 的活性，这表明了一种可能的治疗策略。
