童年交替偏瘫 2; AHC2

儿童交替性偏瘫是一种罕见的综合征,其特征是婴儿期发作的阵发性偏瘫或四肢瘫痪。大多数病例伴有肌张力障碍姿势、舞蹈手足徐动、眼球运动异常、发育迟缓和进行性认知障碍(Heinzen 等人总结,2012)。

有关儿童交替性偏瘫遗传异质性的讨论,请参阅 AHC1(104290)。

▼ 临床特征

Verret 和 Steele(1971) 首先将儿童时期的交替性偏瘫描述为一种独特的病症。他们报告了 8 名患有这种疾病的患者,其中包括 2 名同胞。所有人都从婴儿期或幼儿期开始患有不同严重程度的间歇性偏瘫。发作通常持续几分钟或几小时,少数患者会出现几天的无力感。仅 2 名患者出现间歇性癫痫发作。四名患者存在残余神经功能缺损,包括精神发育迟滞和运动障碍,例如肌张力障碍和/或舞蹈手足徐动症。2 名患者的发作在 4 岁时自然停止。所有患者的脑电图均未显示持续的局灶性异常或癫痫活动的证据。一些患者后来出现头痛,而且所有患者都有亲戚患有偏头痛。

海因岑等人(2012) 报道了 82 例经基因分析证实患有 AHC2 的患者。受影响的个体有婴儿期偏瘫发作,通常与四肢瘫痪、眼球运动异常、自主神经体征、癫痫发作、肌张力障碍、共济失调、舞蹈症和发育迟缓有关。大多数病例是零星发生的,但有1个波多黎各血统家庭,其中有4名受影响者被详细描述。该家中的一名孩子在 2 个月大时出现强直性僵硬和眼球偏斜,但没有失去知觉。一岁时,他出现了弛缓性偏瘫和肌张力障碍交替发作的症状。他还患有全身强直阵挛性癫痫发作,并在 5 岁时停止。偏瘫发作持续5~30分钟,发作期间脑电图未见异常。童年时,他表现出永久性的神经系统后遗症,包括轻度认知障碍、共济失调、舞蹈症和构音障碍。16岁时,他每个月都会出现数次突发性严重肌张力障碍和帕金森症。该患者的兄弟在三岁时出现全身僵硬。典型的咒语使他变得沉默且无法行走。童年时期,他患有轻度认知障碍、行为异常、肌张力减退、共济失调、构音障碍和舞蹈症。父亲从小就患有阵发性偏瘫,并伴有强直或肌张力障碍性僵硬以及眼球运动异常。他还患有罕见的全身性癫痫发作。41 岁时,他患有神经认知缺陷、抑郁和焦虑。父亲的兄弟从 6 个月大起就出现半身瘫痪和四肢瘫痪。作为一个成年人,

Rosewich 等人同时且孤立地(2012) 报道了 24 名无关的 AHC2 患者,经基因分析证实。患者年龄范围为8至35,除1例外,所有患者均在7个月前发病。大多数患者出现肌张力障碍,但少数患者出现眼球震颤或癫痫发作。最近一次发病的患者在 16 个月大时出现偏瘫发作。其他可变的阵发性特征包括眼球运动异常、延髓症状、自主神经功能障碍和呼吸障碍。非阵发性特征包括精神运动发育迟缓、智力障碍、张力减退、舞蹈手足徐动症、共济失调和构音障碍。患者突然出现肌张力障碍发作,可能由身体或情绪压力、颈尾侧受累梯度、和突出的延髓发现。罗斯维奇等人(2012) 注意到 AHC2 和 DYT12 之间的临床重叠,并认为这些疾病是表型谱的一部分。

杨等人(2014)报道了47名患有典型AHC的中国儿童。所有患者均有眼球运动异常和偏瘫。高达 70.2% 的患者在 4 个月前出现首次症状,40.4% 在 2 个月前出现。57.4% 的患者的首发症状是眼球运动异常,中位年龄早在 2 个月,这使其成为该疾病最常见和最早的症状。所有患者均出现发育迟缓,但只有部分患者出现癫痫。氟桂利嗪(一种钙通道阻滞剂)治疗减少了 68.3% 患者偏瘫发作的严重程度、持续时间或频率,但并未完全治愈。

巴莱斯特里尼等人(2020) 评估了 110 名 ATP1A3 相关疾病患者的心脏表型,其中 98 名患有 AHC2,9 名患有 DYT12,3 名患有 CAPOS;22 名 AHC2 患者是先前报告的,而所有 DYT12 和 CAPOS 患者都是新报告的。58 名患者报告癫痫发作,21 名患者出现癫痫持续状态,60 名患者报告自主神经功能障碍。3 名患者出现晕厥,这是唯一报告的与心功能相关的症状。87 名接受测试的 AHC2 患者中有 52 人的静息心电图异常,而连续心电图显示 18 名接受测试的 AHC2 患者中有 10 人的动态变化。超声心动图未显示任何接受测试的患者存在结构异常。三名 AHC2 患者接受了心脏循环记录仪的植入,

▼ 临床管理

在一项针对 33 名日本 AHC2 患者的研究中,通过基因分析证实,Sasaki 等人(2014) 观察到持续接受氟桂利嗪治疗的患者并未表现出严重的运动功能恶化。停药的 13 名患者中有 7 名出现突然或逐步严重的运动功能恶化。8 名运动严重恶化的患者在恶化期间未接受氟桂利嗪治疗。佐佐木等人(2014) 建议所有患有该疾病的患者继续使用氟桂利嗪。

巴莱斯特里尼等人(2020) 建议所有患有 ATP1A3 相关疾病 AHC2、DYT12 和 CAPOS 的个体接受基线心电图、心脏超声和动态心电图监测。他们进一步建议所有患者每年进行 12 导联心电图检查,并根据患者症状进行必要的额外研究(例如动态心电图监测)。

▼ 遗传

Heinzen 等报道的童年2 岁交替性偏瘫在家族中的遗传模式(2012)与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Heinzen 等人在 105 名儿童期交替性偏瘫患者中的 82 名中进行了研究(2012) 鉴定了 ATP1A3 基因中的 19 种不同的杂合突变(参见例如 182350.0009-182350.0012)。第一个突变是通过受影响个体的外显子组测序确定的。在散发病例中观察到的 18 个突变中,有 13 个被证实在多个病例中从头发生。由于某些变体可能代表多态性,Heinzen 等人(2012)估计 ATP1A3 基因突变可能是导致 74% 散发性典型 AHC 患者的原因。一些突变是反复出现的,其中一些发生在高可变序列内。对几种突变的体外功能表达研究表明,它们导致蛋白质活性降低,但不影响蛋白质表达水平。

Rosewich 等人同时且孤立地(2012) 在 24 名无关的 AHC2 患者中鉴定了 ATP1A3 基因的从头杂合突变(参见,例如 182350.0009;182350.0010;182350.0015-182350.0017)。前 3 名患者的突变是通过 3 个受影响的亲子三人组的全外显子组测序发现的,随后的突变是通过对其他患者的 ATP1A3 基因进行直接桑格测序发现的。有 2 个主要的复发突变:D801N(182350.0009) 和 E815K(182350.0010),分别在 9 名(38%) 和 7 名(29%) 患者中发现,表明存在突变热点。尽管有 1 个剪接位点突变(182350.0017),但没有一个突变导致蛋白质被截短。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Yang 等人在 47 名患有典型 AHC2 的中国儿童中,有 45 名(95.7%)(2014) 在 ATP1A3 基因中鉴定出 19 种不同的杂合错义突变。三个突变热点,D801N(182350.0009)、E815K(182350.0010) 和 G947R(182350.0012 和 182350.0013),分别在 14 名(31.1%)、9 名(20.0%) 和 7 名(15.6%) ATP1A3 阳性患者中检测到。除了 1 名患者从受影响的母亲那里遗传了突变外,所有可获得父母 DNA 的患者均被发现患有新发突变。另外 4 名患有非典型 AHC2 的中国患者也在 18 个月后发病,也发现了杂合 ATP1A3 突变。最初的突变是通过几名患者的全外显子组测序发现的,随后的突变是通过对更大队列中的 ATP1A3 基因进行直接测序发现的。E815K 突变的存在与癫痫有关。对已发表的与疾病相关的 ATP1A3 突变的综述表明,与 AHC2 相关的突变主要位于跨膜域。变体的分子模型确定了 2 个统计学上显着的分子特征、溶剂可及性和与金属离子的距离,这些特征将疾病相关突变与中性变体区分开来。没有对任何变体进行体外功能研究。区分疾病相关突变和中性变异。没有对任何变体进行体外功能研究。区分疾病相关突变和中性变异。没有对任何变体进行体外功能研究。

▼ 基因型/表型相关性

佐佐木等人(2014) 在 33 名日本 AHC2 患者中,分别鉴定出 12 名(36%) 和 10 名(30%) 的 ATP1A3 基因存在杂合 E815K 突变和杂合 D801N 突变。该队列中另外 11 名患者的 ATP1A3 基因存在其他错义突变。所有突变都是从头发生的。表型比较表明,具有 E815K 突变的患者比具有 D801N 突变或其他错义突变的患者具有明显更严重的病程。携带E815K突变的患者在新生儿期会出现眼球运动异常或癫痫发作,并且早期发育非常缓慢;没有人能够在 6 个月大之前控制头部运动,也没有人能够孤立行走,即使是在青少年和年轻人时期也是如此。所有携带 E815K 突变的患者均出现癫痫持续状态和呼吸麻痹。其中 5 名患者病情严重恶化:4 名患者在病情恶化前已停用氟桂利嗪,1 名患者从未接受过氟桂利嗪治疗。大多数携带D801N突变的患者在4至10月龄之间发病,早期发育缓慢,但他们在6月龄时实现了头部控制;10个人中有7个人可以孤立行走。仅部分患者出现癫痫持续状态(2例)或呼吸麻痹(3例);没有人表现出严重的运动恶化。所有10名患者均接受氟桂利嗪治疗;4 人已停止用药,但没有表现出严重的运动恶化。11 名携带其他突变的患者具有与携带 D801N 突变的患者最相似的特征,尽管其中 3 名停止氟桂利嗪治疗的患者在癫痫持续状态后表现出永久性严重恶化。佐佐木等人(2014) 的结论是,E815K 突变与最严重的表型相关,而 D801N 突变可能导致中度至轻度表型,尽管他们承认样本量相对较小。

Panagiotakaki 等人使用制定的调查问卷(2015) 评估了 155 名 AHC 患者的临床数据,其中 132 名患者通过基因分析证实存在 ATP1A3 突变。在 AHC2 患者中,最常见的突变是 D801N(43%)、E815K(16%)和 G947R(182350.0012 和 182350.0013,一起考虑)(11%)。E815K 与严重的表型相关,伴有更大的智力和运动障碍;D801N 似乎具有较温和的表型;G947R 与最有利的预后相关。对于癫痫患者来说,携带 E815K 或 G947R 突变的患者癫痫发作年龄比携带 D801N 突变的患者更早。鉴定出该基因内的几个突变簇。