跨膜蛋白 67； TMEM67

MKS3 基因
MECKELIN

HGNC 批准的基因符号：TMEM67

细胞遗传学位置：8q22.1 基因组坐标（GRCh38）：8:93,754,843-93,832,652（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

史密斯等人（2006）将梅克尔综合征基因座（MKS3; 607361）精细对应到染色体 8q21.13-q22.1 上的 12.67-Mb 区间，该区间与大鼠中的 Wpk 基因座同线。Wpk 基因的定位克隆表明了 MKS3 候选基因 TMEM67（跨膜蛋白 67）。人类 TMEM67 基因编码一种推导的 995 个氨基酸的蛋白质，作者将其称为 meckelin，计算出的未糖基化质量为 108 kD。人类和大鼠 meckelin 有 84% 的同一性。Meckelin 预计含有一个信号肽、至少 2 个富含半胱氨酸的重复序列和一个具有 4 个 N 连接糖基化位点的 490 个残基的胞外区，随后是 7 个跨膜结构域和一个 30 个残基的胞质尾区。RNA 印迹鉴定出在所有测试的成人和胎儿人体组织中表达的 4.0 kb 初级转录物和 4.5 kb 较弱产物。

Dawe 等人利用人类胚胎进行原位杂交（2007）发现meckelin在肾脏、肝脏、视网膜、后脑、发育中的蝶骨和大脑中线中表达。在四肢发育的软骨中也检测到了强烈的表达，特别是在手指中。对 18 至 20 周龄人胎儿肾脏的免疫组织化学分析检测到近端肾小管上皮细胞中度至高度表达 meckelin 和 MKS1（609883），但肾小球中未检测到。在肝脏中，这些蛋白质也在较大胆管的胆管上皮中表达，但在肝细胞中不表达。在 HEK293 细胞中，meckelin 在细胞边界表达，并与初级纤毛的 α-微管蛋白（参见 602529）共定位。蛋白质印迹分析检测到 meckelin 的表观分子质量为 120 kD。

▼

通过序列分析进行绘图，Smith 等人（2006）将 TMEM67 基因定位到染色体 8q21.13-q22.1。

▼

使用 RNA 干扰的基因功能，Dawe 等人（2007）发现小鼠内髓 IMCD-3 细胞中 Mks1 或 Mks3 的敲低可阻止中心粒迁移至顶膜和初级纤毛的形成。免疫共沉淀实验表明，野生型 Mks1 和 Mks3 相互作用，IMCD-3 细胞中 Mks1 或 Mks3 的敲低会减少 3 维培养物中高度分支结构和小管的形成。达维等人（2007）得出结论，MKS1 和 MKS3 在纤毛发生和肾小管发生中发挥作用。

塔马乔特等人（2009）表明，MKS1（249000）和 MKS3 患者的肾组织和细胞显示中心体和纤毛数量缺陷，包括多纤毛的呼吸样上皮和较长的纤毛。IMCD-3 细胞中 Mks1 和 Mks3 的稳定 shRNA 敲低可诱导多纤毛和多中心体表型。MKS1 和 MKS3 功能是纤毛结构和功能所必需的，包括通过调节中心体复制来调节长度和适当数量的作用。塔马乔特等人（2009）得出结论，MKS1 和 MKS3 是纤毛病，并定义了与纤毛相关的新的眼睛和精子表型。

威廉姆斯等人（2011）表明保守蛋白 Mks1、Mksr1（B9D1; 614144）、Mksr2（B9D2; 611951）、Tmem67、Rpgrip1l（610937）、Cc2d2a（612013）、Nphp1（607100）和 Nphp4（607215）在早期阶段发挥作用。线虫中的纤毛发生。这 8 种蛋白质定位于睫状体过渡区，并在基体和过渡区膜之间建立附着。他们还提供了一个对接位点，限制囊泡与含有纤毛蛋白的囊泡融合。

Adams 等人通过酵母 2-杂交和免疫沉淀分析（2012）发现 meckelin 的 C 末端胞质尾部与细丝蛋白 A 相互作用（FLNA; 300017）。来自基因无效突变或小鼠 IMCD3 细胞中小干扰 RNA 的患者的永生化成纤维细胞中细丝蛋白 A 或 meckelin 的缺失导致了相似的细胞表型，包括异常的基体定位和纤毛发生、肌节蛋白细胞骨架的异常重塑、RHOA（165390）活性失调以及经典 Wnt（参见 606359）信号传导过度激活。亚当斯等人（2012）得出结论，meckelin-细丝蛋白 A 信号轴是纤毛发生和正常 Wnt 信号传导的关键调节因子。

▼ 分子遗传学

梅克尔综合症 3

Smith 等人在 5 个患有与染色体 8q21.13-q22.1（MKS3; 607361）相关的梅克尔综合征的近亲家庭中（2006）在 TMEM67 基因中检测到 5 个不同的纯合突变（609884.0001-609884.0005）。这些突变包括 2 个移码缺失、2 个剪接突变和一个非保守错义变化。在 120 多个种族匹配的正常对照染色体中未发现突变。

康苏格等人（2007）在 17 个临床诊断为梅克尔综合征的家庭中的 5 个中鉴定出 TMEM67 基因中的 7 个新的致病性突变（参见例如 609884.0011）。

朱伯特综合症 6

Joubert 综合征（JBTS；参见 213300）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是小脑蚓部发育不全，伴有肌张力低下、发育迟缓、呼吸模式异常和眼球运动异常。视网膜营养不良和肾脏异常的关联定义了 JBTS 的一个亚型。JBTS 患者偶尔有枕叶脑膨出和多指畸形的报道。这些特征也存在于梅克尔-格鲁伯综合征中。JBTS 和 Meckel-Gruber 综合征之间的表型重叠得到了 Meckel-Gruber 综合征 Wpk 大鼠模型中观察到的中枢神经系统畸形的支持，其中包括胼胝体发育不全和脑积水，但不包括脑外畸形。错义突变，P394L，由于 Wpk 大鼠的温和表型和活力，在大鼠中观察到的 Mks3 基因可能是一个亚等位基因（Smith 等，2006）。Baala 等人在对 31 个患有脑指综合征的不相关胎儿中的 MKS1（609883）和 MKS3 基因进行测序时，由于缺乏至少一项 MKS 诊断标准，该综合征被称为“梅克尔样”（2007）在一个有 2 个兄弟姐妹的家庭中发现了 MKS3 突变。由于超声检测发现后颅窝异常和高回声、增大的肾脏，两组患者分别在妊娠 30 周和 28 周时终止妊娠。两个胎儿的肾脏病理均显示肝胆管增生和主要位于髓质的微囊。描述了类似于朱伯特综合征的脑干异常。发现这 2 名同胞在 MKS3 基因中存在 2 个突变的复合杂合子：从父亲遗传的错义突变 Y513C（609884.0006）和从母亲遗传的插入/缺失突变（609884.0007）。尽管这些同胞没有产后诊断所需的神经系统症状，Baala 等人（2007）质疑在典型 JBTS 患者中可以发现哪些 MKS 基因突变，并对 22 名没有 NPHP1 基因缺失的患者进行了测序（607100）。序列分析显示 3 名患者存在突变。研究发现 MKS3 基因是第六种 Joubert 综合征（JBTS6；610688）的突变体。尽管这些同胞没有产后诊断所需的神经系统症状，Baala 等人（2007）质疑在典型 JBTS 患者中可以发现哪些 MKS 基因突变，并对 22 名没有 NPHP1 基因缺失的患者进行了测序（607100）。序列分析显示 3 名患者存在突变。研究发现 MKS3 基因是第六种 Joubert 综合征（JBTS6；610688）的突变体。尽管这些同胞没有产后诊断所需的神经系统症状，Baala 等人（2007）质疑在典型 JBTS 患者中可以发现哪些 MKS 基因突变，并对 22 名没有 NPHP1 基因缺失的患者进行了测序（607100）。序列分析显示 3 名患者存在突变。研究发现 MKS3 基因是第六种 Joubert 综合征（JBTS6；610688）的突变体。

奥托等人（2009）在 120 名不相关的 Joubert 综合征先证者中，有 4 名（3.3%）发现了 TMEM67 突变（例如，609884.0011；609884.0013；609884.0019；609884.0021-609884.0023）。在一个家庭中，另一名成员也受到影响。所有5例患者均有共济失调、肌张力低下或精神运动迟缓或表现出小脑蚓部发育不全或发育不全。所有患者均在 8 至 15 岁之间出现终末期肾病，其中 4 人患有肝纤维化。其中四人还出现眼部受累，包括失明、视网膜变性或视网膜缺损。

巴代-比德尔综合征

Leitch 等人在临床诊断为 Bardet-Biedl 综合征（BBS; 209900）的患者中鉴定出 MKS1 基因（609883）突变（2008）研究其他梅克尔综合征基因作为 BBS 表型的贡献者。虽然他们没有在 MKS3 基因中发现具有 2 个致病等位基因的家族，但他们确实发现了 2 个含有潜在致病杂合等位基因的家族。在其中一个家族中，发现 MKS3 中的剪接位点突变与 BBS9 突变具有纯合性（607968）。第二个家族的个体携带复杂的等位基因，编码具有 2 个顺式变化的蛋白质。其中一项变化预计是良性的；第二个是 S320C（609884.0012），预计具有致病性。该患者还携带 CEP290（610142.0013）纯合截短突变。

教练综合症1

COACH 综合征-1（COACH1; 216360）是一种常染色体隐性遗传疾病，最初被描述为包括小脑蚓部发育不全、寡智症、共济失调、眼缺损和先天性肝纤维化（Verloes 和 Lambotte, 1989）。其临床特征与 Joubert 和 Meckel 综合征中观察到的临床特征重叠。Brancati 等人在 14 个诊断为 COACH 综合征（定义为伴有先天性肝纤维化的 Joubert 综合征）的家庭中，有 8 个（57%）个家庭（2009）鉴定了TMEM67基因中的复合杂合突变（参见例如609884.0013-609885.0016）。其中一个家庭包括 Verloes 和 Lambotte（1989）报道的原始家庭（609884.0013 和 609884.0014）。所有患者的表型均与伴有先天性肝纤维化的Joubert综合征一致，表明COACH综合征可以被认为是Joubert综合征的一个亚型。

多尔蒂等人（2010）在 23 个 COACH 综合征家庭中的 19 个（83%）中发现了 TMEM67 基因突变，COACH 综合征被定义为伴有肝病的 Joubert 综合征。相比之下，在 209 个没有肝脏受累的 Joubert 综合征家族中，仅在 2 个（1%）家族中发现了 TMEM67 突变。研究结果进一步支持了 COACH 综合征是伴有肝纤维化的 Joubert 综合征的一种形式的观点。TMEM67 的拟议纤毛功能支持了这些疾病中肝病的统一基础病理生理学。

Lee 等人对一名患有 COACH 综合征的 20 岁韩国男性进行了研究（2017）鉴定了 TMEM67 基因中的复合杂合突变（G132A，609884.0027 和 c.2758delT，609884.0028）。HEK293T 细胞中的转染实验表明，与野生型相比，c.2758delT 突变导致蛋白质稳定性降低和周转增加，G132A 突变导致 mRNA 表达减少。在具有脑积水表型的 TMEM67 敲除斑马鱼中，注射含有 G132A 或 c.2758delT 突变的突变吗啉并不能挽救该表型。在 TMEM67 敲低斑马鱼中注射 2 种突变吗啉也不能挽救 wnt 信号缺陷，这一点可以通过抑制 axin2（604025） mRNA 来证明。

肾结核11

对于患有肾结核和肝纤维化的患者（NPHP11；613550），Otto 等人（2009）鉴定了TMEM67基因中的纯合或复合杂合错义突变（参见例如609884.0018-609884.0021）。在105名无肝纤维化的NPHP患者中未发现TMEM67基因突变，这表明肝纤维化是TMEM67突变的一个特定特征。奥托等人（2009）得出结论，TMEM67 的突变可导致患有额外肝纤维化但无神经系统受累且脑成像正常的患者出现 NPHP，并且 NPHP11、MKS3 和 JBTS6 代表一系列等位基因疾病。

瑞恩斯综合症

在一名患有 RHYNS 综合征（RHYNS；602152）的 38 岁意大利男子中，Brancati 等人（2018）鉴定了 TMEM67 基因中无义突变（R208X; 609884.0011）和错义突变（D430G; 609884.0026）的复合杂合性。这些突变随着家族中的疾病而分离。

▼ 基因型/表型相关性

奥托等人（2009）发现 NPHP11 肝纤维化患者的 TMEM67 基因（609884.0018-609884.0021）存在纯合性或复合杂合性错义突变。所有患有 NPHP 和肝纤维化且无脑异常的患者均携带影响氨基酸 C615 或 G821 的错义突变。因此，奥托等人（2009）表明 TMEM67 的一些亚等位性突变不会导致任何神经损伤。具有更严重的Joubert综合征6表型的另外四名患者也具有纯合或复合杂合突变（参见例如609884.0011；609884.0013；609884.0019；609884.0021-609884.0023）。携带 JBTS6 的患者均未出现两个等位基因的截短突变；所有人都至少有 1 个错义等位基因。最后，

▼ 动物模型

在 Wistar 多囊肾（Wpk）大鼠中，Smith 等人建立了患有多囊肾病、胼胝体发育不全和脑积水的模型（2006）完善了 Wpk 基因座的图谱，并鉴定了大鼠 Tmem67 基因中的错义突变，该突变在亲本 Wistar 品系中不存在。

在 MKS3 的 Wpk 大鼠模型中，Tammachote 等人（2009）报道了眼睛中连接纤毛的功能缺陷，导致缺乏外节的形成，而不育的 Wpk 雄性发育出鞭毛非常短的精子细胞，无法延伸到细胞体之外。在 Wpk 肾集合管囊肿中，纤毛通常比正常情况长，还有细胞具有多个初级纤毛和中心体过度复制的额外证据。

加西亚-贡萨洛等人（2011）发现 Tmem67 缺失的小鼠在出生时存活下来，没有明显的形态异常，但很快就死亡了。到胚胎第 18.5 天，Tmem67 缺失的胚胎肾脏已形成囊肿，并且肾小管的纤毛数量少于对照组。Tmem67 缺失的胚胎成纤维细胞没有纤毛缺陷，表明 Tmem67 在纤毛发生中具有组织特异性作用。加西亚-贡萨洛等人（2011）还证明，Tmem67 与 Tctn1（609863）和 Tctn2（613846）以及位于睫状轴丝和基体之间过渡区的大型复合物中的其他蛋白质相互作用。

亚当斯等人（2012）发现斑马鱼中 Mks3 或 Flna 直系同源基因的敲低会导致相似的表型，包括大脑和身体轴缺陷、心脏水肿、耳基板和眼睛缺陷。低剂量的 Mks3 和 Flna 吗啉联合使用会增加发育缺陷的发生率和严重程度。Flna 缺失小鼠品系也表现出类似的缺陷。在胚胎第 13.5 天，雄性 Flna 半合子胚胎高度畸形，新皮质脑室区广泛破坏，脑室周围异位严重。基底体位置被破坏，神经上皮层纤毛发生受损。

阿卜杜勒哈迈德等人（2013）发现小鼠 Tmem67 的敲低再现了人类纤毛病中神经系统特征的表型变异。识别出两个主要的表型组。早期同源小鼠（F6 至 F10）表现出类似 MKS 的特征，具有不同的神经系统异常，包括与初级纤毛缺失相关的外脑畸形和额叶/枕叶脑膨出、Shh 信号传导减弱和尾神经管背侧化。这些突变小鼠还表现出与位于基体的过度活跃的 DVL1（601365）相关的经典 Wnt/β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）信号传导高度失调：DVL1 是 Wnt 通路的下游信号传导调节剂。相反，完全同源的小鼠（F 大于 10）具有较少变化的神经发育特征，这是 JBTS 的特征，包括与影像学上磨牙征一致的小脑发育不全，以及与神经管腹侧化相关的异常球状纤毛的保留。这些突变小鼠具有低水平的失调的规范 Wnt 信号传导，这与 DVL1 基体定位的丧失相关。阿卜杜勒哈迈德等人（2013）表明修饰等位基因可能决定了 TMEM67 突变引起的 MKS 和 JBTS 之间的变异。

▼ 等位基因变异体（28 个选定示例）：

.0001 梅克尔综合征，3 型
TMEM67，2-BP DEL，383AC
来自阿曼的梅克尔综合征 3 型（MKS3；607361）个体，Smith 等人（2006）在 MKS3 基因 383_384delAC 的外显子 3 中发现纯合 2-bp 缺失，导致移码从 his128 开始，并在残基 140 处过早停止（H128fsTer140）。每个表亲父母都是突变杂合子。受影响的个体患有枕叶脑膨出、Dandy-Walker 囊肿、肾囊性发育不良、肝脏发育缺陷和左手轴后多指畸形。

.0002 MECKEL 综合征，3 型
TMEM67，1-BP DEL，647A
在一个患有 3 型 Meckel 综合征（MKS3；607361）的巴基斯坦家庭中，Smith 等人（2006）发现 2 名受影响的同胞在 MKS3 基因的外显子 6 中携带纯合 1-bp 缺失（647delA）。该缺失导致从蛋白质 glu216 开始的移码，并在残基 221 处过早终止。同胞患有枕叶脑膨出、肾囊性发育不良、肝脏发育缺陷和中线腭裂。

通过免疫组织化学分析，Dawe 等人（2007）发现 647delA 突变患者的肾脏中完全缺乏 meckelin 表达。

.0003 MECKEL 综合征，3 型
TMEM67，IVS8，AG，-2
在患有 3 型 Meckel 综合征（MKS3；607361）的巴基斯坦家庭中，Smith 等人（2006）发现患有梅克尔综合征的儿童在 MKS3 基因中携带纯合剪接位点突变 IVS8-2A-G。孩子患有枕叶脑膨出、肾囊性发育不良、肝脏发育缺陷。

.0004 MECKEL 综合征，3 型
TMEM67，GLN376PRO
在一名患有 3 型 Meckel 综合征（MKS3；607361）的巴基斯坦患者中，Smith 等人（2006）在 MKS3 基因的外显子 11 中发现纯合 1127A-C 颠换，导致错义蛋白变化，Q376P。患者患有枕部脑膨出、肾囊性发育不良、肝脏发育缺陷、中线腭裂和附睾囊肿。

通过免疫组织化学分析，Dawe 等人（2007）发现meckelin N端胞外结构域中的Q376P取代导致由于突变蛋白在内质网中积累而导致细胞表面缺乏meckelin。

.0005 MECKEL 综合征，3 型
TMEM67，IVS15，GA，+1
在 2 例巴基斯坦 Meckel 综合征 3 型（MKS3；607361）病例中，Smith 等人发现，该病例中有 2 例双表兄弟姐妹（2006）发现该疾病与 MKS3 基因第 15 号内含子的纯合剪接位点突变有关：IVS15+1G-A。1例患者患有枕部脑膨出、肾囊性发育不良、肝脏发育缺陷；另一个具有相同的 3 个特征以及双侧轴后多指畸形。

.0006 朱伯特综合症 6
教练综合症 1，包括
TMEM67、TYR513CYS
朱伯特综合症 6

Baala 等人在 2 名同胞中分别在妊娠 30 周和 28 周时终止妊娠，原因是后颅窝异常和高回声、超声检测到肾脏增大（2007）发现 MKS3 基因中 2 个突变存在复合杂合性。外显子 15 的错义突变（tyr513 为 cys（Y513C））是从父亲遗传的；复杂的插入缺失突变（13-bp 缺失，包含外显子 22/内含子 22 边界，被 2 bp 取代）是从母亲遗传的。该 2315_2323+4del13insGG 突变（609884.0007）去除了供体剪接位点。由于对该家族中存在 Joubert 综合征的强烈怀疑，促使人们在具有典型疾病形式的患者中寻找 MKS3 突变，并导致建立了 Joubert 综合征的第六个基因座（JBTS6; 610688）。

教练综合症1

多尔蒂等人（2010）在 2 个患有 COACH 综合征 - 1（COACH1; 216360）的家系中鉴定出复合杂合性中的 Y513C 突变与另一种致病性 TMEM67 突变（参见例如 I833T, 609884.0013），定义为伴有肝脏受累的 Joubert 综合征。

.0007 JOUBERT 综合征 6
TMEM67, 13-BP DEL, 2-BP INS
用于讨论 Baala 等人在 Joubert 综合征 6（JBTS6; 610688）患者的复合杂合状态下发现的 TMEM67 基因中复杂的插入缺失突变（13-bp 删除，包含外显子 22/内含子 22 边界被 2 bp 取代）（2007），参见 609884.0006。

.0008 JOUBERT 综合征 6
TMEM67，IVS23+5G-C
一名 14 岁阿尔及利亚女孩，近亲父母的孩子，有磨牙征和上蚓部发育不良（JBTS6; 610688），Baala 等人（2007）在内含子23（IVS23+5G-C）的供体剪接位点附近发现纯合MKS3突变。父母和健康的姐妹都是该突变的杂合子。RNA转录本的测序证实了外显子从外显子22到24的跳跃。这种框内缺失预测蛋白质缺乏氨基酸775到813，这些氨基酸构成了该蛋白质的大部分推定卷曲螺旋结构域。Romano 等人报道了该患者（2006）。

.0009 JOUBERT 综合症 6
TMEM67，IVS6+2T-G
Baala 等人（2007）在一名患有轻度 Joubert 综合征的 7 岁女孩中证明了 MKS3 基因突变的复合杂合性（JBTS6; 610688）。罗马诺等人报告了该患者（2006）。发现了三个 MKS3 变异：在母系等位基因上，内含子 6 中的供体剪接位点突变（IVS6+2T-G），在父系等位基因上，位于外显子 16 的错义突变（G545E; 609884.0010）和位于外显子 21 最后一个碱基的突变（2341G-A; 609884.0010）。来自父亲的任何一种突变都可能是有害的。

.0010 JOUBERT 综合征 6
TMEM67、GLY545GLU 和 2341G-A
用于讨论 Baala 等人在 Joubert 综合征 6（JBTS6；610688）患者中以复合杂合状态发现的 TMEM67 基因中的顺式 gly545-to-glu（G545E）和 2431G-A 突变（2007），参见 609884.0009。

.0011 MECKEL 综合征，3 型
JOUBERT 综合征 6，包括
RHYNS 综合征（1 名患者），包括
TMEM67、ARG208TER
Meckel 综合征 3

在来自 3 个不相关家庭的 3 型梅克尔综合征（MKS3; 607361）受影响的胎儿中，Consugar 等人（2007）鉴定了 TMEM67 基因外显子 6 中的杂合 622A-T 颠换，导致 arg208-to-ter（R208X）取代。所有胎儿均为 R208X 和 TMEM67 基因的另一种致病性突变的复合杂合子。

朱伯特综合症 6

Otto 等人在一位患有 Joubert 综合征 6（JBTS6; 610688）的德国患者中（2009）鉴定了 TMEM67 基因中 2 个突变的复合杂合性：R208X 和 I833T（609884.0013）。患者15岁时出现终末期肾功能衰竭、肝纤维化、智力低下、小脑蚓部萎缩。没有观察到眼部受累。

瑞恩斯综合症

一名 38 岁意大利男子患有 RHYNS 综合征（RHYNS；602152），最初由 Di Rocco 等人报道（1997），布兰卡蒂等人（2018）鉴定了 TMEM67 基因中 R208X 突变（c.622A-T, NM_153704.5）的复合杂合性，以及外显子 13 中的 c.1289A-G 转变，导致 asp430 到 gly（D430G; 609884.0026）取代。他未受影响的父亲和 2 个未受影响的兄弟是无义突变杂合子，他未受影响的母亲是错义突变杂合子。在千人基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现 D430G 错义突变，而无义突变在 gnomAD 数据库中以非常低的频率出现（277,178 个等位基因中的 49 个）。使用 pSPL3 载体系统的小基因检测显示，D430G 突变体转染后，外显子 13 不存在；作者认为 c.1289A-G 突变可能导致外显子 13 跳跃，从而导致移码和过早终止（Asp430SerfsTer9）。

.0012 BARDET-BIEDL 综合征 14， TMEM67 修饰符，SER320CYS
在一名患有 Bardet-Biedl 综合征的 11 岁女性患者中（参见 BBS14, 615991）Leitch 等人（2008）除了 CEP290 基因截短突变的纯合性之外，还发现编码具有 2 个顺式变化的蛋白质的 TMEM67 基因中存在复杂突变的杂合性（610142.0013）。TMEM67 基因中的一个替换经计算预测为良性，而另一个替换（ser320 替换为 cys（S320C））发生在高度保守的残基处，预测为致病性。S320C突变导致斑马鱼胚胎出现严重的原肠胚形成运动缺陷。

.0013 COACH 综合症 1
JOUBERT 综合症 6，包括
TMEM67、ILE833THR
COACH 综合症 1

在 Verloes 和 Lambotte（1989）最初报道的 2 名同胞中患有 COACH 综合征（COACH1; 216360），Brancati 等人（2009）鉴定了 TMEM67 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 24 中的 2498T-C 转换，导致 ile833 至 thr（I833T）取代，以及内含子 24 中的剪接位点突变（2556+1G-T; 609884.0014）。一名来自克罗地亚的无关患者为 I833T 复合杂合子，且内含子 2 存在另一个剪接位点突变（312+5G-A；609884.0015）。所有患者的表型均与伴有先天性肝纤维化的Joubert综合征（JBTS6；610688）一致，表明COACH综合征是Joubert综合征的一个亚型。

多尔蒂等人（2010）在 4 名不相关的 COACH 综合征患者中鉴定出复合杂合性中的 I833T 突变与另一种致病性 TMEM67 突变（参见，例如 Y513C；609884.0006），作者将其定义为伴有肝脏受累的 Joubert 综合征。

朱伯特综合症 6

在一名被诊断患有朱伯特综合征的患者中，奥托等人（2009）鉴定了 TMEM67 基因中 2 个突变的复合杂合性：I833T 和 R208X（609884.0011）。患者16岁时出现终末期肾功能衰竭、肝纤维化、智力低下、小脑蚓部发育不全。未观察到眼部受累。

Dafinger 等人在一名患有 Joubert 综合征的德国女孩中（2011）鉴定了 TMEM67 基因中 2 个突变的复合杂合性：I833T 和 pro358 至 leu（P358L; 609884.0024）。她的 KIF7 基因中还存在杂合 12 bp 缺失（3986del12；611254.0008）。患者存在智力低下、脑 MRI 上显示磨牙征、共济失调、距离过远、耳位低、缺损和肝酶升高。

.0014 COACH 综合征 1
TMEM67, IVS24DS, GT, +1
用于讨论 Brancati 等人在 COACH 综合征（COACH1; 216360）患者的复合杂合状态中发现的 TMEM67 基因（2556+1G-T）内含子 24 中的剪接位点突变（2009），参见 609884.0013。

.0015 COACH 综合征 1
TMEM67, IVS2DS, GA, +5
用于讨论 Brancati 等人在 COACH 综合征（COACH1; 216360）患者的复合杂合状态下发现的 TMEM67 基因（312+5G-A）内含子 2 中的剪接位点突变（2009），参见 609884.0013。

.0016 COACH 综合征 1
TMEM67、PHE590SER
Gentile 等人报道了 2 名患有 COACH 综合征的意大利兄弟（COACH1; 216360）（1996），布兰卡蒂等人（2009）鉴定了 TMEM67 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 17 中的 1769T-C 转变，导致 phe590 到 Ser（F590S）取代，以及内含子 19 中的剪接位点突变（1961-2A-C; 609884.0017）。

.0017 COACH 综合征 1
TMEM67, IVS19AS, AC, -2
用于讨论 Brancati 等人在 COACH 综合征（COACH1; 216360）患者的复合杂合状态下发现的 TMEM67 基因（1961-2A-C）内含子 19 中的剪接突变（2009），参见 609884.0016。

.0018 肾痨 11
TMEM67，GLY821SER
3 名同胞，由近亲土耳其父母出生，患有肾痨和肝纤维化（NPHP11；613550），Otto 等人（2009）在 TMEM67 基因的外显子 24 中鉴定出纯合 2461G-A 转换，导致高度保守残基中的 gly821 到 Ser（G821S）取代。在 188 名对照者或 147 名种族匹配的对照者中未发现该突变。这些患者在 9 至 14 岁之间出现终末期肾病，并且没有神经系统异常。

.0019 肾痨 11
JOUBERT 综合征 6，包括
TMEM67、CYS615ARG
肾痨 11

Otto 等人在一名患有肾痨 11 和肝纤维化（NPHP11; 613550）的近亲父母出生的土耳其患者中（2009）鉴定了 TMEM67 基因外显子 18 中的纯合 1843T-C 转变，导致高度保守残基中的 cys615 到 arg（C615R）取代。还发现一名德国患者的突变是纯合的，单倍型分析表明有一个共同的创始人。土耳其患者6岁时出现终末期肾功能衰竭、肝纤维化、视网膜变性和轻度皮质萎缩。德国患者 6 岁时患有终末期肾衰竭、肝纤维化、埃勒斯-当洛斯综合征，但没有眼部或神经系统受累。另一位德国患者患有NPHP、肝纤维化、斜视、眼球震颤、

朱伯特综合症 6

奥托等人（2009）报道了一位患有 Joubert 综合征 6（JBTS6; 610688）的患者，该患者是 C615R 复合杂合子，并且 TMEM67 基因的外显子 8 中存在 755T-C 转变，导致 met252 到 thr（M252T; 609884.0023）替换。患者 14 岁时患有终末期肾功能衰竭、肝纤维化、眼球震颤、动眼神经失用、脉络膜视网膜缺损、共济失调和精神运动迟缓。

.0020 肾痨 11
TMEM67，TRP290LEU
用于讨论 Otto 等人在肾痨 11（NPHP11；613550）患者中以复合杂合状态发现的 TMEM67 基因中的 trp290-to-leu（W290L）突变（2009），参见 609884.0019。

.0021 肾痨 11
JOUBERT 综合征 6，包括
TMEM67、GLY821ARG
Otto 等人在一名患有肾痨 11 和肝纤维化（NPHP11; 613550）的德国患者中（2009）在 TMEM67 基因的外显子 24 中发现了纯合 2461G-C 颠换，导致 gly821 到 arg（G821R）的取代。该患者在 10 岁时出现终末期肾功能衰竭，并伴有瞳孔大小不等和精神运动迟缓，但脑部 MRI 结果正常。一名不相关的德国患者具有更严重的表型，符合 Joubert 综合征 6（JBTS6; 610688），其 G821R 是复合杂合子，并且外显子 1 中存在 130C-T 转换，导致 gln44 到 ter（Q44X; 609884.0022）的替换。患有Joubert综合征的患者在12岁时出现终末期肾功能衰竭、视网膜变性、脉络膜视网膜缺损、共济失调和小脑蚓部发育不全。没有报道肝脏受累。

.0022 JOUBERT 综合征 6
TMEM67，GLN44TER
用于讨论 Otto 等人在 Joubert 综合征 6（JBTS6；610688）患者中以复合杂合状态发现的 TMEM67 基因中的 gln44-to-ter（Q44X）突变（2009），参见 609884.0021。

.0023 JOUBERT 综合征 6
TMEM67, MET252THR
用于讨论 Otto 等人在 Joubert 综合征 6（JBTS6; 610688）患者中以复合杂合状态发现的 TMEM67 基因中的 met252-to-thr（M252T）突变（2009），参见 609884.0019。

.0024 JOUBERT 综合征 6
TMEM67，PRO358LEU
用于讨论 Dafinger 等人在 Joubert 综合征 6（JBTS6；610688）患者中以复合杂合状态发现的 TMEM67 基因中的 pro358 到 leu（P358L）突变（2011），参见 609884.0013。

.0025 MECKEL 综合征 3
TMEM67，3-BP DEL，2754CTT
在一名来自近亲家庭的患者中，患有 3 型 Meckel 综合征（MKS3；607361）和小脑异位，Adams 等人（2012）鉴定了纯合 3-bp 缺失 c.2754_2756delCTT，导致 meckelin C 端胞质区域中 phe919（919delF）的框内缺失。该缺失消除了 meckelin 与细丝蛋白 A（FLNA; 300017）的相互作用，导致患者成纤维细胞与对照相比典型 Wnt 信号异常过度激活。

.0026 RHYNS 综合征（1 名患者）
TMEM67，ASP430GLY
用于讨论 TMEM67 基因外显子 13 中的 c.1289A-G 转换（c.1289A-G，NM_153704.5），导致 asp430 到 gly（D430G）取代，该取代在 38 年的复合杂合状态中发现- 患有 RHYNS 综合征的意大利老人（602152），作者：Brancati 等人（2018），参见 609884.0011。

.0027 教练综合症 1
TMEM67，GLY132ALA
Lee 等人在一名患有 COACH 综合征-1（COACH1; 216360）的 20 岁韩国男性中（2017）鉴定了 TMEM67 基因中的复合杂合突变：外显子 3 中的 c.395G-C 颠换（c.395G-C，NM_153704.5），导致半胱氨酸丰富区域中的 gly132-to-ala（G132A）取代，以及 ex 中的 1 bp 缺失（c.2758delT；609884.0028） 26 日，导致移码和提前终止（Tyr920ThrfsTer40）。两种突变都发生在高度保守的残基处。这些突变是通过 TMEM67 基因测序发现的。父亲是突变杂合子，但母亲没有接受测试。HEK293T 细胞中的转染实验表明，与野生型相比，c.2758delT 突变导致蛋白质稳定性降低和周转增加，G132A 突变导致 mRNA 表达减少。在 TMEM67 Lee 等人中（2017）还表明，在具有脑积水表型的 TMEM67 敲除斑马鱼中，注射含有 G132A 或 c.2758delT 突变的突变吗啉并不能挽救该表型。

.0028 COACH 综合征 1
TMEM67, 1-BP DEL, 2758T
用于讨论 Lee 等人在 COACH 综合征 1（COACH1; 216360）患者中以复合杂合状态发现的 TMEM67 基因中的 1-bp 缺失（c.2758delT, NM_153704.5）（2017），参见 609884.0027。