KIT原癌基因，受体酪氨酸激酶; KIT

V-KIT HARDY-ZUCKERMAN 4 猫肉瘤病毒癌基因同源物
KIT 癌基因
肥大细胞生长因子受体
干细胞因子受体；SCFR

HGNC 批准的基因符号：KIT

细胞遗传学位置：4q12 基因组坐标（GRCh38）：4:54,657,956-54,740,714（来自 NCBI）

▼ 描述

酪氨酸激酶受体 KIT 及其配体 KITLG（184745）在造血、黑素生成和配子发生中发挥作用（Rothschild et al., 2003）。

▼ 克隆与表达

Kasamatsu 等人（2008）指出 KIT 表达为 145 kD 糖基化跨膜蛋白，具有胞外结构域、跨膜区域和酪氨酸激酶结构域。胞外结构域由 5 个 Ig 样结构域组成。受到刺激后，可溶形式的 KIT（sKIT）从膜结合 KIT（mKIT）中释放出来。sKIT 是一种约 100 kD 的糖蛋白。

▼ 基因结构

Vandenbark 等人（1992）证明 KIT 基因跨越超过 70 kb 的 DNA，包含 21 个外显子。最长的转录本为 5,230 bp，并且是选择性剪接的。KIT 的整体基因结构与 CSF1R 基因非常相似。

▼ 测绘

Hardy-Zuckerman 4 猫肉瘤病毒的原病毒被分子克隆。原病毒中部的一段与哺乳动物基因组 DNA 有同源性，被称为 v-Kit。Barker 等人将其人类同源物指定为 4 号染色体（1985）使用人-小鼠体细胞杂交体。通过原位杂交，Mattei 等人（1987）将KIT基因定位于染色体4q11-q12，其中籽粒数量最多的是q12带；参见 d'Auriol 等人（1988）。通过同样的方法，Yarden 等人（1987）将 KIT 基因分配给染色体 4cen-q21。布兰南等人（1991）在 KIT 基因中检测到与其他 4q 标记连锁的 HaeIII 多态性。Vandenbark 等人使用脉冲场凝胶电泳（1992）证明 KIT 基因和 PDGFRA 基因（173490）对应到染色体 4q12，

亚登等人（1987）证明 Kit 基因位于小鼠的 5 号染色体上。

▼ 基因功能

Packer 等（1995）发现通过中和抗体消耗小鼠睾丸中的 Kit 会导致分化中的 A 型精原细胞以及减数分裂期间精母细胞的细胞凋亡大大增加。

小鼠 Kit 配体（Kl）的选择性剪接产生 2 个变体，Kl1 和 Kl2，两者都编码膜结合蛋白，这些蛋白可被加工以产生可溶性蛋白。Vincent 等人使用蛋白质印迹和免疫组织化学分析（1998）发现，当精母细胞进入减数分裂时，膜结合的K12在第VII至VIII阶段从小管的外周到腔室的支持细胞上表达。Kit 在生殖细胞表面表达直至粗线期。通过阻断抗体或用可溶性K1蛋白处理来阻断K12与Kit的相互作用抑制了单倍体细胞的出现和减数分裂的完成。

Kissel 等人使用敲入策略（2000）对小鼠 Kit 中磷酸肌醇 3-激酶（PI3K）的 p85 亚基（PIK3R1; 171833）的结合位点进行了突变。Kit 突变（tyr719 至 phe（Y719F））的纯合小鼠没有色素缺乏或稳态造血功能受损，但配子发生受到影响，组织肥大细胞数量受到不同程度的影响。纯合突变雄性由于精子发生的减数分裂前阶段受阻而无法生育，而成年雄性则出现间质细胞增生。在突变的雌性中，立方体阶段的卵泡发育受到损害，导致生育能力下降。成年突变雌性还出现卵巢囊肿和卵巢管状增生。基塞尔等人（2000）得出结论，KIT 介导的 PI3K 信号传导在配子发生中至关重要。

来自 KIT 受体酪氨酸激酶的信号对于体内和体外原始生殖细胞的生长至关重要。KIT 信号通路的许多下游效应子已在其他细胞类型中被发现，但这些分子如何控制原始生殖细胞的存活和增殖尚不清楚。由于缺乏有效的方法来轻松操纵这些细胞中的基因表达，因此对作用于原始生殖细胞的 KIT 效应子的确定受到了阻碍。德米格尔等人（2002）通过测试逆转录病毒介导的基因转移在哺乳动物生殖细胞中操纵基因表达的功效克服了这个问题。他们发现原始生殖细胞可以成功感染多种类型的逆转录病毒。

罗斯柴尔德等人（2003）发现小鼠 Leydig 细胞中的类固醇生成依赖于 Kit1 信号传导并涉及 PI3K。Kit Y719F 突变纯合小鼠的 Leydig 细胞无法对 Kit1 刺激做出有效反应；然而，突变动物的血清睾酮水平正常。研究结果提出了一个模型，其中突变的 Leydig 细胞最初产生较低水平的睾酮，减少下丘脑-垂体轴上睾酮的负反馈，从而导致黄体生成素（LH；参见 152780）分泌升高并恢复正常的血清睾酮水平。罗斯柴尔德等人（2003）得出结论，KITL 通过 PI3K 发挥作用，是 Leydig 细胞类固醇生成的旁分泌调节剂。

近藤等人（2007）表明配体激活的野生型 KIT 和携带 asp816-to-val（D816V; 164920.0009）突变的 KIT 均激活应激相关生存因子 HSP32（HMOX1; 141250）。激活的KIT和具有D816V突变的KIT诱导HSP32启动子活性以及HSP32 mRNA和蛋白的表达。此外，HSP32 的药理抑制剂可抑制肿瘤肥大细胞的增殖并诱导其凋亡。近藤等人（2007）得出结论，HSP32 支持肿瘤性肥大细胞的存活。

笠松等人（2008）指出 mKIT 的前 3 个 Ig 样结构域参与结合 SCF（KITLG），而 KIT 的第四个 Ig 样结构域参与受体二聚化。KIT 的结合和二聚化随后引起酪氨酸残基的自身磷酸化，随后激活下游信号级联。笠松等人（2008）发现重组 sKIT 以剂量依赖性方式抑制放射性标记的 SCF 与 mKIT 的结合，并且 sKIT 抑制 SCF 诱导的 mKIT 磷酸化。TACE（ADAM17; 603639）和一些基质金属蛋白酶（参见 MMP1; 120353）激活人黑素细胞释放 sKIT 并抑制 SCF 诱导的黑素生成。人黑素细胞暴露于紫外线B（UVB）辐射后，mKIT的表达略有增加，而sKIT的表达减少，表明 mKIT 信号在 UBV 诱导的黑素生成过程中发挥作用。笠松等人（2008）得出结论，SCF/mKIT 信号传导参与人类皮肤色素沉着，并且该信号传导途径受 sKIT 调节。

除了在造血维持、生长和分化中发挥作用外，KIT 还通过细胞骨架的变化来调节细胞形状、运动和粘附。马尼等人（2009）发现 Kit 配体诱导的刺激导致 Wasp（WASF1; 605035）、Wip（WIPF1; 602357）和 Arp2/3（ACTR2; 604221）的酪氨酸磷酸化。在黄蜂-/-骨髓源性肥大细胞（BMMC）中，Kit 配体诱导的丝状伪足的大小和数量显着减少，并且 Kit 配体诱导的钙内流受损。Kit 配体诱导 Wasp 阳性细胞从 Wasp -/-、Wasp +/- 和野生型细胞的混合物中生长出来，表明 Wasp 表达细胞具有选择性优势。对 Wasp -/- 和野生型 BMMC 的基因谱进行比较后发现，在 Kit 刺激下上调或下调的大约 1,500 个基因中，大约三分之一的人依赖黄蜂。马尼等人（2009）得出结论，WASP 是 KIT 介导的信号传导、细胞骨架变化和基因表达所必需的。

池等人（2010）证明 ETV1（600541）在对致癌 KIT 介导的转化敏感的 Cajal 间质细胞（ICC）亚型中高度表达，并且是其发育所必需的。此外，ETV1 在胃肠道间质瘤（GIST；参见 606764）中普遍高表达，并且是伊马替尼敏感和耐药 GIST 细胞系生长所必需的。ETV1 结合位点的转录组分析和全局分析表明，ETV1 主要通过增强子结合成为 ICC-GIST 特异性转录网络的主要调节因子。ETV1转录程序进一步受到激活的KIT的调控，延长了ETV1蛋白的稳定性，并与ETV1协同促进肿瘤发生。池等人（2010）提出 GIST 源自具有高水平内源 ETV1 表达的 ICC，当与激活的 KIT 突变结合时，会驱动致癌的 ETS 转录程序。该模型不同于其他 ETS 依赖性肿瘤，例如前列腺癌、黑色素瘤和尤文肉瘤，其中基因组易位或扩增驱动异常的 ETS 表达。池等人（2010）还指出，这种 GIST 发病机制模型代表了致癌转录因子激活的一种新机制。

▼ 分子遗传学

在人类中，KIT 功能丧失突变会导致花斑症（172800），这是一种常染色体显性色素沉着疾病，其特征是出现白色皮肤和头发斑块。相比之下，KIT 功能获得突变与胃肠道间质细胞瘤（GIST；606764）和其他癌症相关。此外，在大多数散发性肥大细胞增多症患者（154800）中，无论是儿童还是成人，都发现了 KIT 基因的体细胞激活突变（Kambe 等，2010）；在患有皮肤肥大细胞增多症的罕见家族中，已有种系激活突变的报道。

花斑现象

在一名患有典型常染色体显性花斑症的患者（172800）中，Giebel 和 Spritz（1991）鉴定出 KIT 基因（G664R; 164920.0001）中错义突变的杂合性。

弗莱施曼等人（1991）分析了 7 名不相关的花斑症患者的 KIT 基因，并在 1 名患者（164920.0002）中鉴定出 KIT 杂合缺失。

在来自 3 个不相关的花斑症家庭的受影响个体中，Spritz 等人（1992）分别鉴定了 KIT 基因中的错义突变（F584L; 164920.0003）和 2 个移码突变（164920.0004; 164920.0005）的杂合性。

Fleischman（1992）在 10 名不相关的花斑症个体中，有 1 名发现了 KIT 基因的错义突变（E583K; 164920.0006）。

在来自两个大家族的受影响个体中，孤立出常染色体显性花斑症，Spritz 等人（1992）分别鉴定了移码突变（164920.0007）和剪接位点突变（164920.0008）的杂合性。

Spritz 和 Beighton（1998）在一位具有严重花斑症和严重先天性感音神经性耳聋的科萨血统南非女孩中发现了 KIT 基因中的杂合错义突变（R796G; 164920.0016）。据报道，她的母亲和兄弟也受到了类似的影响，但无法参加研究。

在一对患有花斑症的日本母女中，野村等人（1998）鉴定了 KIT 中错义突变的杂合性（T847P; 164920.0019）。

Syrris 等人在来自 2 个家庭的受影响个体和一名散发花斑症患者中（2000）鉴定了KIT基因中的3种不同的杂合错义突变（参见例如164920.0022）。

理查兹等人在一对患有进行性花斑症的母女中，其中母亲的头发完全脱色（2001）鉴定了 KIT 中错基因突变的杂合性（V620A; 164920.0025）。

胃肠道间质肿瘤

胃肠道间质瘤（GIST；606764）是人类消化道中最常见的间质肿瘤。广田等人（1998）研究了 58 例胃肠壁间叶肿瘤（4 例食管、36 例胃、14 例小肠、4 例大肠）中 KIT 的突变状态。通过免疫组织化学检查 KIT 表达。八个真正的神经胶质平滑肌瘤和一个真正的神经鞘瘤不表达 KIT。其余 49 个间叶质肿瘤被诊断为 GIST，其中 94%（49 个中的 46 个）表达 KIT。检查这些肿瘤中 CD34（142230）的表达情况，CD34（142230）是 GIST 的可靠标志物，结果显示 82%（49 例中的 40 例）呈 CD34 阳性，78%（49 例中的 38 例）KIT 和 CD34 均呈阳性。5 个 KIT 阴性 GIST 中的 3 个也是 CD34 阴性。广田等人（1998）将 GIST 的免疫组织化学特征与调节胃肠道自主收缩的 Cajal 间质细胞（ICC）的免疫组织化学特征进行了比较。他们发现 ICC 对 KIT 和 CD34 呈双阳性。在 5 个 GIST 中，他们发现跨膜域和酪氨酸激酶域之间的区域存在突变（164920.0011-164920.0015）。所有相应的突变型 KIT 蛋白均在没有 KIT 配体、干细胞因子（SCF; 184745）的情况下被组成型激活。突变型 KIT cDNA 的稳定转染诱导了小鼠淋巴细胞的恶性转化，表明这些突变有助于肿瘤的发展。广田等人（1998）认为 GIST 可能起源于 Cajal 间质细胞（ICC），因为 ICC 的发育依赖于 SCF-KIT 相互作用，并且因为，与 GIST 一样，这些细胞同时表达 KIT 和 CD34。值得注意的是，GIST 中发现的 5 个突变位于密码子 550 和密码子 559 之间。

大多数 GIST 都是孤立的，Hirota 等人发现的功能获得性突变（1998）是躯体的。西田等人（1998）描述了一个患有多个 GIST 的家庭。受影响的成员均在跨膜域和酪氨酸激酶域之间发生种系 KIT 突变（164920.0017），这也是在孤立性 GIST 中证实存在突变的区域。该家族的KIT突变不仅在肿瘤中检测到，而且在白细胞中也检测到，表明GIST构成家族性癌症综合征。该家族 4 代的 5 个兄弟姐妹中有 7 个人患有良性和/或恶性 GIST。西田等人报道了该家庭的两名成员（1998）据报道，会阴色素沉着过度。

拉索塔等人（1999）发现 KIT 外显子 11 的突变优先发生在恶性 GIST 中，而不发生在平滑肌瘤或平滑肌肉瘤中。此外，在同一患者的连续病变中观察到的 KIT 突变模式的保守性表明，这些突变可能是监测复发或微小残留病的有用肿瘤标志物。

Isozaki 等人在一对患有多发性 GISTS 的法国母子中（2000）鉴定了 KIT 基因中错义突变的杂合性（K642E; 164920.0024）。

贝吉尼等人（2001）研究了一个意大利家庭，该家庭的 3 代 4 名成员（包括父子）在面部、躯干、四肢和粘膜皮肤上有多处色素沉着过度斑点。18岁时，父亲患上多发胃肠道间质瘤。先证者 14 岁的儿子接受了皮肤损伤评估，组织学显示真皮上层和中层血管周围有紧密排列的圆形至卵形肥大细胞群；他被诊断出患有色素性荨麻疹。父子俩的 KIT 基因均携带种系错义突变（V559A; 164920.0023）。

KIT 具有酪氨酸激酶活性。KIT 突变会导致配体依赖性酪氨酸激酶活性、KIT 自身磷酸化、不受控制的细胞增殖以及下游信号通路的刺激。约恩苏等人（2001）证明 STI571，一种 BCR/ABL 阳性白血病酪氨酸激酶活性抑制剂（见 151410），可有效治疗 GIST。STI571，称为伊马替尼，商品名格列卫，于 2002 年 2 月获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗 GIST（Savage 和 Antman，2002）。

肥大细胞增多症，皮肤 - 种系突变

Tang 等人，一个家族中 3 代以上的 5 名个体患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症（154800）（2004）鉴定了 KIT 基因中错义突变（A533D; 164920.0026）的杂合性。在 3 名未受影响的家庭成员或 56 名对照者中未发现该突变。从先证者及其受影响父亲的口腔冲洗液中提取的 DNA 中存在 A533D，证实了该突变的种系性质。

Wasag 等人在一位波兰父亲和 2 名孩子中发现色素性荨麻疹是肥大细胞增多症的唯一表现（2011）鉴定了 KIT 基因种系错义突变的杂合性（N822I; 164920.0027）。功能分析表明，N822I 是一种激活突变，主要导致不成熟的 KIT 亚型，并且对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼具有耐药性。

肥大细胞增多症、全身和皮肤 - 体细胞突变

在人类肥大细胞白血病（参见 154800）系 HMC-1 中，Furitsu 等人（1993）发现了 KIT 基因中的错义突变（D816V; 164920.0009），他们确定该突变在 HMC-1 细胞中 c-Kit 产物的组成型激活中发挥着重要作用。

Nagata 等人在来自 4 名肥大细胞增多症患者的外周血单核细胞（PBMC）中，该患者伴有以骨髓增生异常为特征的血液系统疾病（参见 154800）（1995）鉴定出 KIT 基因中的体细胞 D816V 突变。

Longley 等人在患有侵袭性系统性肥大细胞增多症并伴有大量脾脏受累的患者的肥大细胞中（1996）鉴定了 KIT 中 D816V 取代的杂合性。在颊粘膜外胚层来源的上皮细胞或非肥大细胞白细胞中未发现体细胞突变。

Pignon 等人在一名患有侵袭性肥大细胞疾病且不携带 D816V 突变的 44 岁男性中进行了研究（1997）鉴定出 KIT 基因中的不同体细胞突变（D820G; 164920.0010）。

Worobec 等人在 65 名系统性肥大细胞增多症患者中的 16 名（25%）的 PBMC 中进行了研究（1998）鉴定出 D816V KIT 突变。携带 D816V 的患者表现出更严重的疾病模式，通常有骨质硬化骨受累以及免疫球蛋白失调和外周血液异常。3个家族的谱系分析提供了证据表明该突变是体细胞突变。

朗利等人（1999）检查了 22 名散发性肥大细胞增多症患者和 3 名家族性肥大细胞增多症患者皮损中的 KIT cDNA。所有患有成人散发性肥大细胞增多症的患者在密码子 816 处都有体细胞 KIT 突变，导致缬氨酸取代天冬氨酸并自发激活肥大细胞生长因子受体。4 名患有临床异常疾病的儿童期发病病例的子集也存在密码子 816 激活突变，用缬氨酸、酪氨酸或苯丙氨酸取代了天冬氨酸。然而，典型的儿科患者缺乏密码子 816 突变，但有限的测序显示，6 例中的 3 例有一种新的显性失活突变，在 839 位上用赖氨酸取代了谷氨酸，该位点是受体酪氨酸激酶中高度保守的潜在盐桥位点。3名家族性肥大细胞增多症患者的整个编码区均未发现KIT突变。因此，朗利等人（1999）得出结论，KIT 体细胞突变在 KIT 816 位取代缬氨酸是散发性成人肥大细胞增多症的特征，并可能导致这种疾病。在明显有广泛或持续性疾病风险的儿童中也发现了导致肥大细胞生长因子受体激活的类似突变。相比之下，典型的儿科肥大细胞增多症患者缺乏这些突变，并且可能表达失活的 KIT 突变。然而，家族性肥大细胞增多症可能在没有 KIT 编码突变的情况下发生（1999）得出结论，KIT 体细胞突变在 KIT 816 位取代缬氨酸是散发性成人肥大细胞增多症的特征，并可能导致这种疾病。在明显有广泛或持续性疾病风险的儿童中也发现了导致肥大细胞生长因子受体激活的类似突变。相比之下，典型的儿科肥大细胞增多症患者缺乏这些突变，并且可能表达失活的 KIT 突变。然而，家族性肥大细胞增多症可能在没有 KIT 编码突变的情况下发生（1999）得出结论，KIT 体细胞突变在 KIT 816 位取代缬氨酸是散发性成人肥大细胞增多症的特征，并可能导致这种疾病。在明显有广泛或持续性疾病风险的儿童中也发现了导致肥大细胞生长因子受体激活的类似突变。相比之下，典型的儿科肥大细胞增多症患者缺乏这些突变，并且可能表达失活的 KIT 突变。然而，家族性肥大细胞增多症可能在没有 KIT 编码突变的情况下发生。

弗里切-波兰兹等人（2001）在28名骨髓增生异常综合征患者和12名系统性肥大细胞增多症患者的骨髓单核细胞中筛选了KIT cDNA。所有 11 名患有系统性惰性肥大细胞增多症的患者的 KIT 2468A-T 突变检测呈阳性（D816V；参见 164920.0009）。相比之下，在 1 例侵袭性肥大细胞增多症病例中未发现突变。在骨髓增生异常综合征患者中，没有患者表现出 KIT 体细胞突变。

Tefferi 等人在 12 名系统性肥大细胞增多症患者中，有 6 名 TET2 基因发生突变（612839）（2009）还检测到 KIT 中的 D816V 突变。作者得出结论，TET2 突变在系统性肥大细胞增多症中很常见，并与 KIT 中的 D816V 突变分离。

博德默等人（2010）分析了 50 名肥大细胞增多症儿童皮肤活检的整个 c-KIT 序列，并鉴定了 43 名（86%）儿童体细胞激活突变的杂合性。21 名（42%）儿童的突变涉及密码子 816，其中 18 名为 D816V，2 名为 D816Y，1 名为 D816I。出乎意料的是，一半的突变位于 KIT 胞外结构域的第五个 Ig 环，由外显子 8 和 9 编码，其中包括涉及密码子 419 的 9 个变化（2010）没有观察到明显的基因型/表型相关性，并且 KIT 的短（GNNK）或长（GNNK+）亚型的相对表达没有显着变化，而 KIT 已被证明（Caruana 等，1999）通过不同途径发出信号并具有不同的转化活性。博德默等人（2010）得出的结论是，大多数儿童期发病的肥大细胞增多症本质上是克隆性的，并且与 c-KIT 的激活突变有关；他们还指出，如果是一种克隆性疾病，那么儿科疾病如何自行消退的问题仍有待解决。

急性髓系白血病

Beghini 等人在一名患有 M2 亚型急性髓性白血病（参见 601626）的患者中，其特征是骨髓中存在大量肥大细胞并且疾病进展迅速（1998）鉴定出 KIT 基因中的体细胞错义突变（D816Y; 164920.0018）。

生殖细胞肿瘤

在两种不同的生殖细胞肿瘤（GCT；参见 273300）中，精原细胞瘤和混合性卵巢无性细胞瘤/卵黄囊肿瘤，Tian 等人（1999）鉴定出 KIT 基因中的体细胞错义突变（D816H; 164920.0021）。混合卵巢GCT的各个肿瘤成分均存在突变。

▼ 细胞遗传学

Spritz 等人（1992）在一名患有花斑症、智力低下以及与 46,XY,del（4）（q12q21.1）核型相关的多种先天性异常的患者中发现 KIT 基因和 PDGFRA 基因同时缺失。该患者的 2 个缺失基因为半合子。

▼ 动物模型

小鼠 W 基因座的突变会产生包括白毛颜色、不育和贫血等变化，这些变化可归因于干细胞群在发育过程中无法有效迁移和/或增殖。Kit 原癌基因编码假定的跨膜酪氨酸激酶受体，定位于与 W 基因座相同的区域。盖斯勒等人（1988）表明小鼠Kit基因在2个自发突变W等位基因中被破坏。KIT 与 CSF1 受体（164770）和血小板衍生生长因子受体（173490）具有很强的结构同源性，这表明 KIT 基因产物在分化过程中的作用模型。W突变体的表型表明，KIT功能至关重要的3个细胞群是多能造血干细胞，早期胚胎发育期间的迁移黑素细胞，以及同一发育时期的原始生殖细胞。KIT 配体的鉴定将有助于理解其功能。通过对小鼠 Sl（“钢”）基因座的表征，可以找到其性质的遗传线索。该基因座突变体的表型与 W 基因座突变体非常相似；然而，与W不同的是，Sl的缺陷并不是受影响组织的祖干细胞固有的，而是存在于成黑细胞、生殖细胞和造血祖细胞分化和增殖的环境中。查博特等人（1988）还将 Kit 与小鼠的 W 突变联系起来。这些发现将促使寻找范可尼贫血（227650）等疾病的类似变化。在小鼠的显性 W（42）斑点表型中，Tan 等人（1990）证明了 KIT 蛋白产品中的 asp790 到天冬酰胺的突变。Asp790 是所有蛋白激酶中的保守残基。诺卡等人（1990）鉴定出 W 基因座上其他等位基因的突变：W（37），位置 582 处的 E-to-K；W（v），位置 660 处的 T-to-M；W（41），831 位处的 V-to-M。W 突变是 78 个氨基酸缺失的结果，其中包括 KIT 蛋白的跨膜。诺卡等人（1990）在纯合 W/W 肥大细胞中检测到 125 kD KIT 蛋白，该细胞缺乏激酶活性并且在细胞表面不表达 KIT。因此，在小鼠中，c-Kit受体酪氨酸激酶是W基因座的基因产物，而S1编码该生长因子受体的配体。小鼠小眼症（mi/mi）也显示出黑素细胞和肥大细胞的缺陷。此外，W和Sl突变体可能贫血且不育，而“mi”小鼠由于单核细胞/巨噬细胞缺陷而骨质疏松。杜布勒伊等人（1991）发现 fms 基因（164770）可以补充突变型 W 小鼠肥大细胞的有丝分裂缺陷，但不能补充 mi/mi 小鼠的肥大细胞。

KIT 编码的干细胞因子跨膜酪氨酸激酶受体（SCFR）是正常造血、黑素生成和配子发生所必需的。个体 KIT/SCFR 诱导的信号通路在控制完整动物发育过程中的作用是完全未知的。为了检查 SCF 诱导的磷脂酰肌醇（PI） 3-prime-kinase 体内激活的功能，Blume-Jensen 等人（2000）利用Cre-loxP系统通过同源重组将小鼠基因组中的tyr719密码子（Kit/Scfr中的PI 3-prime激酶结合位点）突变为phe。纯合子（Y719F/Y719F）突变小鼠是可存活的。该突变完全破坏了 PI 3-prime-kinase 与 Kit/Scfr 的结合，并将 Scf 诱导的 PI 3-prime-kinase 依赖性 Akt（164730）激活降低了 90%。该突变引起了性别和组织特异性缺陷。尽管纯合突变小鼠没有造血或色素缺陷，但雄性由于精子发生受阻而处于不育状态，最初增殖减少，随后在精原干细胞水平上发生广泛凋亡。相比之下，雌性纯合子完全具有生育能力。据说这是首次证明 Kit/Scfr 下游的单个信号通路在完整动物中的作用。

哺乳动物肠道中的起搏器活动负责产生肛门遗传的阶段性收缩。尽管这种内在活动的细胞基础尚不清楚，但外肌层的平滑肌细胞和与外肌层密切相关的 Cajal 间质细胞（ICC）的神经支配细胞网络都被认为可以刺激起搏器活动。Cajal 间质细胞于 19 世纪被发现，但其发育起源和功能仍不清楚，直到 Huizinga 等人的研究（1995）。将针对 Kit 胞外结构域的抗体注射到新生小鼠中会导致小肠的体外收缩模式发生变化，并且肌间神经丛区域中 Kit mRNA 的缺失。惠津加等人（1995）发现 Kit 基因座发生 W 突变的小鼠在肌间神经丛区域缺乏 ICC 网络。他们使用针对 Kit 受体酪氨酸激酶胞内结构域的多克隆抗体，证明野生型和杂合小鼠在奥尔巴赫神经丛水平的纵向和环形肌层之间表现出高水平的 Kit 表达。相比之下，在纯合 W/W 小鼠的肌肉层内或肌肉层之间未发现 Kit 免疫反应性。惠津加等人（1995）表明在花斑症患者中观察到的功能性肠道异常和巨结肠（Bolognia 和 Pawelek, 1988）反映了 KIT 信号通路在人类 Cajal 间质细胞发育中的相同功能；请参阅 172800，了解与花斑特征相关的巨结肠的讨论。

如前所述，嵌入胃肠道肌肉组织中的卡哈尔间质细胞网络参与胃肠道运动的电起搏器活动的产生。这种起搏器活动表现为膜电位中有节律的慢波，并控制肠道收缩活动的频率和遗传特征。缺乏功能性 Kit 受体的小鼠无法发育出卡哈尔间质细胞网络。汤姆森等人（1998）提供了直接证据表明单个 Cajal 细胞会产生自发收缩和对 L 型钙通道阻滞剂不敏感的节律性内向电流。

比较绘图数据表明，猪的“主要白色”皮毛颜色可能是由于 KIT 突变所致。约翰森·莫勒等人（1996）报道称，占主导地位的白猪皮肤中缺乏黑色素细胞，正如 KIT 突变所预期的那样。此外，他们在代表 6 个不同品种的不相关猪样本中发现，显性白色突变与 KIT 基因或其部分重复之间存在完全关联。SSCP 分析和随后的序列分析揭示了重复，表明白猪遗传了 2 个非等位基因 KIT 序列。通过定量 Southern blot、定量 PCR 和荧光原位杂交（FISH）分析证实了白猪中基因重复的存在。FISH 分析表明，KIT 与编码血小板源性生长因子受体的基因密切相关，位于猪 8p12 上。Johansson Moller 等人的结果（1996）证明该染色体着丝粒区域的重组率极低，因为紧密连锁的（0.5 cM）血清白蛋白（103600）位点先前已通过 FISH 定位到 8q12。作者指出，猪 8 号染色体与人类 4 号染色体具有广泛的保守同线性，但基因顺序发生了重新排列。

马克伦德等人（1998）报道家猪的显性白色表型是由 KIT 基因中的 2 个突变、与部分显性表型相关的 1 个基因重复以及导致完全显性等位基因的 1 个拷贝中的剪接突变引起的。剪接突变是内含子 17 的第一个核苷酸中的 G 到 A 替换，导致外显子 17 的跳跃。重复很可能是影响 KIT 表达的调节突变，而剪接突变预计会导致受体酪氨酸激酶活性受损或缺失。免疫细胞化学显示，这种变异形式在 17 至 19 日龄的猪胚胎中表达。世界各地数亿头白猪被认为是这两种突变的杂合子或纯合子。

朱弗拉等人（2002）研究了显性白色基因座（I/KIT）的基础，该基因座是猪的主要毛色基因座之一。先前的研究表明，“显性白色”和“补丁”等位基因都与包括整个 KIT 编码序列的重复相关。朱弗拉等人（2002）构建了一个 BAC 重叠群，跨越位于染色体 4q12 上的 3 个紧密相连的酪氨酸激酶受体基因 PDGFRA、KIT 和 KDR（191306）。重复的大小估计为 450 kb，包括 KIT，但不包括 PDGFRA 或 KDR。序列分析表明，重复是由 KIT 侧翼的 2 个 LINE 元件之间的不等同源重组引起的。比较序列分析表明，重复发生的独特表型效应是因为重复的拷贝（由跨品种的几个等位基因共享，

赖因施等人（1999）提出的证据表明 KIT 是牛斑点程度的候选基因。他们对德国西门塔尔牛和荷斯坦牛科的 665 只动物的 229 个微卫星标记位点覆盖的所有染色体进行了数量性状位点（QTL）扫描。在牛6号染色体上发现了一个影响较大的白毛比例QTL，在牛3号染色体上也发现了一个不太重要的QTL。已知牛的 6 号染色体含有 KIT 基因座。一些研究小组已将产奶的 QTL 定位到荷斯坦牛和其他品种的 6 号染色体上。一些人认为白色比例较高的奶牛是更好的生产者。赖因施等人（1999）提出了这种结果可能是由白色百分比 QTL 和产奶 QTL 之间的连锁不平衡引起的可能性。

Ingram 等人通过培育 W 基因座和 Nf1 基因（613113）均发生突变的小鼠（2000）发现 W41 纯合子和 Nf1 杂合子的小鼠毛色有 60% 至 70% 的恢复。然而，Nf1 单倍体不足增加了野生型和 W41 小鼠的腹膜和皮肤肥大细胞数量，并且在含有 Steel 因子（一种肥大细胞有丝分裂原）的体外培养物中增加了野生型和 W41/W41 骨髓肥大细胞（184745）。

为了创建小鼠模型来研究 Kit 在肿瘤发生中的组成型激活，Sommer 等人（2003）使用敲入策略将 Kit 外显子 11 激活突变 val558del 引入小鼠基因组，该突变对应于人类家族性 GIST 中发现的 val559del 突变（164920.0017）。杂合的雄性和雌性小鼠具有生育能力，但随着年龄的增长，生育能力受到损害。杂合子小鼠出现疾病症状并最终死于胃肠道病变。在整个胃肠道的肌间神经丛内，Kit 阳性细胞的斑片状增生是明显的。在具有高外显率的突变小鼠的盲肠中观察到与人类胃肠道间质瘤难以区分的肿瘤性病变。此外，背部皮肤中的肥大细胞数量增加。索默等人（2003）得出结论，Kit 基因中 val558 缺失的杂合小鼠可繁殖人类家族性 GIST，并且可用作研究 Kit 在肿瘤形成中的作用和机制的模型。重要的是，这些结果表明，组成型 Kit 信号传导对于诱导 GIST 和 Cajal 间质细胞增生至关重要且足够。

鲁宾等人（2005）使用与人类家族性 GIST 相关的激活 Kit 突变（K641E）生成了 GIST 小鼠模型（在人类中为 K642E（164920.0024）；参见 Isozaki 等，2000）。纯合子和杂合子 Kit K641E 小鼠出现完全外显的胃肠道病理，所有纯合子在 30 周龄时均因 Cajal 增生性间质细胞（ICC）或 GIST 的胃肠道阻塞而死亡。杂合子小鼠的 ICC 增生较不广泛，GIST 较小，这表明致癌激活的 Kit 与 ICC 增殖之间存在剂量反应关系。纯合 Kit K641E 小鼠也表现出功能丧失的 Kit 表型，包括白色毛色、真皮肥大细胞数量减少和不育，

副突变是植物中通过等位基因座之间的串扰诱导的可遗传的表观遗传修饰。拉苏尔扎德甘等人（2006）报道了带有无效突变 Kit（tm1Alf）（lacZ 插入）的杂合子后代中小鼠 Kit 基因的类似修饰。尽管野生型基因型纯合，但它们的后代在不同程度上保留了Kit突变动物的白斑特征。这种修饰的表型有效地遗传自男性或女性父母，是由于 Kit mRNA 水平下降以及异常大小的非聚腺苷酸化 RNA 分子的积累所致。减数分裂后阶段的持续转录活性（此时基因通常处于沉默状态）导致精子中 RNA 的积累。将 Kit（tm1Alf/+）杂合子的总 RNA 或 Kit 特异性 microRNA 显微注射到受精卵中，可诱导可遗传的白尾表型。拉苏尔扎德甘等人（2006）得出的结论是，他们的结果发现了一种与 RNA 分子合子转移相关的意想不到的表观遗传模式。

▼ 等位基因变体（27 个选定示例）：

.0001 PIEBALDISM
试剂框，GLY664ARG
Spritz 和 Giebel（1991）以及 Giebel 和 Spritz（1991）推断人类花斑症（172800）与小鼠显性白斑（W）一样，可能是 KIT 基因突变的结果，设计了用于 PCR 扩增 21 个编码外显子的引物。对患有经典常染色体显性花斑现象的患者进行的 DNA 研究表明，该患者的单碱基变化是杂合的，导致酪氨酸激酶结构域 ATP 结合位点内密码子 664 处的甘氨酸替换为精氨酸。在 40 名正常人中未发现这种替代。对先证者家族中的突变进行的遗传连锁分析可以追踪其 15 代的遗传，在 theta = 0.0 时得出的 lod 得分为 6.02。在其他 3 名不相关的花斑症先证者中没有观察到这种替代。

.0002 PIEBALDISM
KIT，DEL
Fleischman 等人（1991）通过 Southern 印迹分析在 7 个不相关的花斑症个体（172800）中检查了 KIT 基因。一名受试者虽然细胞遗传学正常，但具有 KIT 杂合性缺失，该缺失也涉及紧密相连的 PDGFRA 基因。荧光原位杂交孤立证实了缺失。

.0003 花斑症
套件，PHE584LEU Spritz
等人在来自 4 代家庭的患有严重花斑症（172800）的女性先证者中，包括白色额发和胸部、手臂和腿上广泛的非色素斑块（1992）证明了 KIT 基因酪氨酸激酶结构域内密码子 584（F584L）处的亮氨酸取代了苯丙氨酸。他们认为这种突变与错义KIT多肽对二聚体受体功能的“显性失活”效应一致。

.0004 花斑症
套件，2-BP DEL，FS647TER
在患有花斑症的白人家族（154800）的 3 代以上的 4 名受影响个体中，Spritz 等人（1992）鉴定出酪氨酸激酶结构域外显子 13 内密码子 642 的 AAA 三联体中 2 个碱基的缺失。这导致密码子 641 远端发生移码，仅在新的框内 TAA 下游终止 6 个残基。先证者和其他家庭成员没有畸形或虹膜异色，听力正常。然而，先证者报告有慢性严重便秘。

.0005 花斑症
套件，1-BP DUP，FS578TER
来自一个患有花斑症的大 4 代家庭的男性先证者（154800），先前由 Selmanowitz 等人报道（1977），Spritz 等人（1992）证明了酪氨酸激酶结构域中外显子 11 内密码子 561（GAG 至 GGAG）的 1 bp 重复的杂合性。这导致密码子 560 远端发生移码，在新的框内 TGA 下游终止 18 个残基。先证者是一名患有轻度花斑症的白人男性，双腿上仅出现非色素斑块。斯普里茨等人（1992）评论说，像这样的功能丧失突变的表型似乎比 164920.0003 所代表的显性失活突变更温和。

.0006 皮巴尔主义
套件，GLU583LYS
Fleischman 等人之前研究过一名花斑症患者（172800）（1991）、Fleischman（1992）发现编码 KIT 激酶结构域的第一个外显子的变异单链构象多态性模式。DNA 测序表明杂合 1747G-A 转变导致 ATP 结合口袋附近的保守残基处由 glu583 替换为 lys（E583K）。该突变与小鼠 W37 突变相同，后者消除了蛋白质产物的自磷酸化，并导致比无效突变更广泛的脱色。这被解释为“显性负效应”，事实上，人类亲属的突变与异常广泛的色素脱失有关。

.0007 花斑症
套件，1-BP DEL，FS104TER
在患有花斑症的 4 代大家庭（172800）的受影响成员中，Spritz 等人（1992）使用 21 个 KIT 外显子的组合 SSCP/异源双链体分析来证明外显子 2 的异常模式。随后的研究揭示了靠近细胞外配体结合域开始处的密码子 85（GAA 到 AA）中 1-bp 缺失的杂合性。这导致密码子 85 远端发生移码，18 个氨基酸的无义肽终止于密码子 103-104 处的新框内 TAA。

.0008 花斑症
套件，IVS12DS，GA，+1
在一个患有花斑症的 4 代大家庭（172800）中，Spritz 等人（1992）证明了外显子 12 和 18 的异常 SSCP/异源双链带模式。进一步的研究表明，非典型外显子 18 模式是由沉默 DNA 序列多态性引起的。病理性 KIT 突变是 IVS12 第一个碱基处的 G 到 A 转变，废除了 IVS12 的 5 素剪接位点。斯普里茨等人（1992）证明 IVS12 突变与该家族中的花斑表型共分离，而外显子 18 多态性则不然。

.0009 肥大细胞白血病、体细胞肥大
细胞增多症伴相关血液系统疾病、体细胞、包括肥大细胞增多症
、系统性、体细胞、包括肥大
细胞增多症、皮肤、包括
套件、ASP816VAL
在人类肥大细胞白血病（参见 154800）细胞系（HMC-1）中，Furitsu 等人（1993）在 KIT 中发现了 2 个点突变，导致胞质结构域中 val560 替换为 gly 以及 asp816 替换为 val（D816V）。2 个突变区域的氨基酸序列在所有小鼠、大鼠和人类 KIT 中都完全保守。为了确定这些突变在组成性激活中的因果作用，通过定点诱变构建了编码 gly559 和/或 val814（对应于人 gly560 和/或 val816）的鼠 Kit 突变体，并在人胚胎肾细胞系中表达。在转染的细胞中，KitR（gly559、val814）和 KitR（val814）的酪氨酸都被大量磷酸化，并在不存在 SCF 的情况下在免疫复合物激酶反应中被激活，而 KitR（gly559）或野生型 KitR 的酪氨酸磷酸化和激活分别是适度或很少的。富立津等人（1993）表明D816V突变在HMC-1细胞中c-Kit产物的组成型激活中起主要作用，而V560G突变起次要作用。

Nagata 等人在 4 例肥大细胞增多症伴有血液系统疾病（见 154800）的患者中，主要表现为骨髓增生异常特征（1995）鉴定出 KIT mRNA 中的 2468A-T 颠换，导致 D816V 取代。在所研究的 1 名患者中确定了 PBMC 基因组 DNA 中存在突变。肥大细胞系中相同或相似的氨基酸取代导致 KIT（肥大/干细胞生长因子受体）的配体依赖性自磷酸化。在 5 名其他形式的肥大细胞增多症患者（包括 3 名惰性肥大细胞增多症患者、1 名侵袭性肥大细胞增多症患者和 1 名孤立性肥大细胞瘤患者）或 1 名慢性粒单核细胞白血病患者（CMML；见 607785）或 67 名对照患者中未发现该突变。

朗利等人（1996）发现患有侵袭性系统性肥大细胞增多症并伴有大量脾脏受累的色素性荨麻疹患者的肥大细胞中 D816V 取代存在杂合性。他们能够证明 KIT 在皮肤和脾脏的肥大细胞中表达。据说这是肿瘤细胞中激活 KIT 突变的首次原位演示。颊粘膜的外胚层来源的上皮细胞和非肥大细胞白细胞没有表现出突变，这表明涉及体细胞突变。

为了确定 D816V 突变是否与肥大细胞增多症的可识别临床模式和预后相关，Worobec 等人（1998）对 65 名系统性肥大细胞增多症患者进行了外周血单核细胞突变的筛查。他们在 16 例（25%）病例中发现了这种突变：15 名成人和 1 名婴儿，但没有在任何患有肥大细胞增多症的儿童中发现这种突变。携带该突变的患者表现出更严重的疾病模式，通常有骨硬化、免疫球蛋白失调和外周血液异常。3个家族的谱系分析提供了证据表明该突变是体细胞突变。

朗利等人（1999）在11例成人散发性肥大细胞增多症中发现了D816V突变。其中 3 名患者在成年后出现进行性色素性荨麻疹并伴有全身受累。另外8例表现为散发性、缓慢进展性或持续性成人色素性荨麻疹，无全身受累。因此，所有患有成人散发性肥大细胞增多症的患者都具有密码子 816 的体细胞 KIT 突变，导致肥大细胞生长因子受体自发激活。在 1 名患有进行性皮肤病但无全身受累的儿科患者中也检测到了 D816V 替代。

弗里切-波兰兹等人（2001）研究了 12 名患有系统性肥大细胞增多症的患者。所有 11 名患有系统性惰性肥大细胞增多症的患者的 KIT 中 2468A-T 核苷酸替换检测呈阳性，导致 D816V 替换。相比之下，在 1 例侵袭性肥大细胞增多症病例中未发现突变。

泰勒等人（2001）证明D816V突变增强了CD117（+）细胞的趋化性，这为肥大细胞增多症患者组织中观察到的源自CD34（+）CD117（+）肥大细胞前体的肥大细胞增加提供了一种解释。

Tefferi 等人在 12 名系统性肥大细胞增多症患者中，有 6 名 TET2 基因发生突变（612830）（2009）还检测到 KIT 中的 D816V 突变。作者得出结论，TET2 突变在系统性肥大细胞增多症中很常见，并与 KIT 中的 D816V 突变分离。

Bodemer 等人对 50 名肥大细胞增多症儿童中的 18 名（36%）进行了皮肤活检（2010）鉴定了 KIT 中 D816V 突变的杂合性。其中两名患者为家族病例。

.0010 肥大细胞增多症，系统性，体细胞
试剂框，ASP820GLY
在一名患有侵袭性肥大细胞疾病（MASTCYS; 154800）的 44 岁男性中，D816V 突变（164920.0009）呈阴性，Pignon 等人（1997）鉴定了 KIT 基因中的体细胞 asp820 至甘氨酸（D820G）取代。该患者的骨髓抽吸物中有 40% 的异常肥大细胞，死于肥大细胞增多症的大量多脏器受累。

.0011 胃肠道间质瘤，体细胞
试剂框，6-BP DEL
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota 等人（1998）在 KIT 基因中发现了 6 bp 的框内缺失，从蛋白质中删除了密码子 559 和 560（val-val）。

.0012 胃肠道间质瘤，体细胞
试剂框，15-BP DEL
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota 等人（1998）证明了 KIT 基因中 15 bp 的框内删除，从蛋白质中去除了氨基酸残基 551 至 555。

.0013 胃肠道间质瘤，体细胞试剂
框，15-BP DEL 和 LYS550ILE
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota 等人（1998）在 KIT 基因 164920.0012 中发现了 15 bp 的框内缺失，以及密码子 550 处的点突变（AAA 到 ATA），导致 lys550 到 ile（K550I）替换。

.0014 胃肠道间质瘤，体细胞
试剂框，VAL559ASP
在体细胞胃肠道间质瘤（GIST；606764）中，Hirota 等人（1998）在 KIT 基因中发现了 TA 颠换，导致 val559 替换为 asp（V599D）。

.0015 胃肠道间质瘤，体细胞试剂
框，27-BP DEL
在体细胞胃肠道间质瘤（606764）中，Hirota 等人（1998）鉴定出 KIT 基因中 27 bp 的框内缺失，导致 KIT 蛋白中 9 个氨基酸（550 至 558）的缺失。

在 2 个具有 550del27 突变的 GIST 中，该突变包含 KIT 基因内含子 10 中的非编码区和外显子 11 中的编码区，Chen 等人（2005）阐明了导致癌蛋白组成型激活的异常前 mRNA 剪接的不寻常机制。包含 3-prime 真实剪接位点的非编码区和编码区的删除创建了一个新的外显子前 mRNA 3-prime 剪接受体位点，导致 27 个核苷酸的框内丢失。三维结构分析表明，该关键位置 9 个氨基酸的缺失会释放蛋白质的自抑制作用，导致 KIT 持续激活并导致 GIST 表型。

.0016 花斑症伴感音神经性耳聋
套件，ARG796GLY
在一名患有严重花斑症和严重先天性感音神经性耳聋的南非科萨族女孩中（参见 172800），Spritz 和 Beighton（1998）鉴定出 KIT 基因中的杂合 A 到 G 转变，导致 arg796 到 gly（R796G）胞内激酶结构域中高度保守的残基的取代。尽管由于 KIT 突变而在具有显性白斑（W）的小鼠中观察到听觉异常，但耳聋在人类花斑症中并不常见。有人建议该患者的母亲和兄弟可能受到类似的影响，但出于后勤原因，Spritz 和 Beighton（1998）无法证实这一报道。

.0017 胃肠道间质瘤，家族试剂
框，VAL559DEL
在患有多发性胃肠道间质瘤的第 4 代家族的受影响成员中（GIST；606764），Nishida 等人（1998）鉴定出由于 KIT 基因中 3 bp 缺失 GTT，导致 2 个连续缬氨酸残基（密码子 559 和 560）中的 1 个发生种系缺失。

在小鼠中，Sommer 等人（2003）使用 Kit 基因 val558 中类似氨基酸的缺失来证明 GIST 的发展。

.0018 白血病，急性骨髓性，体细胞
肥大细胞增多症，皮肤和全身性，体细胞，内含
试剂框，ASP816TYR
Beghini 等人在患有 M2 亚型急性髓性白血病（参见 601626）的患者中，其特征是骨髓中存在大量肥大细胞且疾病进展迅速（1998）在 KIT 基因的核苷酸 2467 处发现了 G 到 T 的颠换，导致 asp816 到 tyr（D816Y）氨基酸取代。该突变对应于 Tsujimura 等人在鼠 P815 肥大细胞瘤细胞系中鉴定和表征的 D816Y 突变（1994）。

Longley 等人在 2 名临床上不寻常的儿童期发病的肥大细胞增多症（MASTSYS; 154800）患者的病变中，表现出广泛的皮肤疾病和骨髓、肝脏和脾脏的全身受累（1999）鉴定了体细胞 D816Y 突变的杂合性。

Bodemer 等人对 2 名肥大细胞增多症儿童的皮肤活检进行了研究（2010）鉴定了 KIT 中 D816Y 突变的杂合性。1例患者为16岁男孩，自出生起就有弥漫性皮肤受累，有严重的全身表现，包括肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大。骨髓活检的组织学分析显示病理性肥大细胞浸润（大于 10%）。

.0019 花斑症
套件，THR847PRO
在一个日本家庭中，一对母女患有花斑症（172800），Nomura 等人（1998）发现受影响个体的 KIT 基因中存在 8447A-C 转变，导致密码子 847（T847P）处苏氨酸被脯氨酸取代。这些患者的突变是杂合的。先证者是一名5岁女孩，出生后1周额头上出现白斑病。5岁时检查发现额头中部有色素脱失斑点，腹部和双侧前腿有大小不等的色素脱失斑块。先证者 30 岁的母亲也表现出类似但不太显着的变化，这种变化在出生几周后变得明显。先证者的外祖父也受到影响。

.0020 肥大细胞增多症，皮肤，体细胞
套件，GLU839LYS
在 3 名患有典型儿童期发病皮肤肥大细胞增多症的无关儿童中（MASTC；154800），Longley 等人（1999）鉴定了 KIT 基因中体细胞显性失活突变的杂合性，即在受体酪氨酸激酶中高度保守的潜在盐桥位点处的 glu839 到 lys（E839K）取代。

.0021 生殖细胞肿瘤，体细胞试剂
框，ASP816HIS
KIT 基因是正常精子发生所必需的，并在精原细胞瘤和无性细胞瘤（生殖细胞肿瘤的一个子集）中表达（GCT；参见 273300）。田等人（1999）通过 PCR 扩增和 DNA 测序，研究了 33 个睾丸和卵巢肿瘤的原代组织样本，以了解 KIT 的近膜和磷酸转移酶结构域的突变。在研究的 17 例精原细胞瘤/无性细胞瘤中，2 个 GCT（精原细胞瘤和混合性卵巢无性细胞瘤/卵黄囊肿瘤）在外显子 17 的核苷酸 2467 处显示 G-C 颠换，导致氨基酸 816 从天冬氨酸变为组氨酸。混合卵巢 GCT 在每个肿瘤成分中都有突变。这些患者的非肿瘤组织中的 KIT 等位基因是野生型，表明突变等位基因是在恶性转化过程中获得和选择的。在细胞转染实验中，D816H突变蛋白是一种组成型激活的激酶，并且在酪氨酸残基上被组成型磷酸化。这是 GCT 中激活 KIT 突变的首次描述，并提供了 KIT 信号转导途径在精原细胞瘤分化肿瘤发病机制中重要的证据。

.0022 PIEBALDISM
KIT，PHE584CYS
Syrris 等人描述的 3 个新突变之一（2000）花斑症（172800）的原因是外显子 11 中的 T 到 G 颠换（TTT 到 TGT），导致 phe584 到 cys 突变。以前曾在同一密码子中描述过 phe-to-leu 突变；参见 164920.0003。

.0023 胃肠道间质瘤，家族性
肥大细胞增多症，皮肤，包含
套件，VAL559ALA
在一名患有多发性胃肠道间质瘤（GIST；606764）和色素沉着斑点的意大利男性中，Beghini 等人（2001）鉴定了 KIT 基因中的种系 1697T-C 转变，导致近膜结构域中 val559 到 ala（V559A）的取代。他 14 岁的儿子也携带 V559A 突变，其色素沉着过度病变已被证明代表皮肤肥大细胞增多症（MASTC；154800）。

.0024 胃肠道间质瘤，家族
试剂框，LYS642GLU
在一对患有多发性胃肠道间质瘤（GIST；606764）的法国母子中，Isozaki 等人（2000）鉴定了 KIT 基因中的杂合 A 到 G 转变，导致激酶 I 结构域中的 lys642 到 glu（K642E）取代。体外功能表达研究显示突变蛋白的组成型激活。

.0025 花斑症，进行性
套件，VAL620ALA
在一位母亲和她 8 岁的女儿中，两人都有典型的花斑症表型（172800），但有进行性色素脱失，包括母亲的头发全部脱色，Richards 等人（2001）鉴定了 KIT 基因中 1859T-C 转变的杂合性，导致细胞内酪氨酸激酶结构域中 val620 到 ala（V620A）的取代。在有局部白发但没有色素脱失的家庭成员或 52 名对照个体中没有发现这种突变。理查兹等人（2001）推测这种突变可能导致黑素细胞不稳定，导致色素沉着逐渐丧失以及色素沉着过度斑的逐渐出现。

.0026 肥大细胞增多症，皮肤
套件，ALA533ASP
在患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症家族的 3 代以上的 5 名受影响个体中（MASTC；154800），Tang 等人（2004）鉴定了 KIT 基因外显子 10 中种系 c.1619C-A 颠换的杂合性，导致跨膜结构域中高度保守的残基处由 ala533 替换为 asp（A533D）。在 3 名未受影响的家庭成员或 56 名对照者中未发现该突变。从先证者及其受影响父亲的口腔冲洗液中提取的 DNA 中存在 A533D，证实了该突变的种系性质。

.0027 肥大细胞增多症，皮肤
套件，ASN822ILE
一位波兰父亲和 2 名患有色素性荨麻疹的孩子（MASTC; 154800），Wasag 等人（2011）鉴定了 KIT 基因中种系 asn822-to-ile（N822I）取代的杂合性。转染的 HEK293T 和 Ba/F3 细胞中的功能分析表明，N822I 组成型激活 KIT 酪氨酸磷酸化，主要产生不成熟的 KIT 亚型，并且对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼具有抗性。