过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶缺乏症

直链酰基辅酶A氧化酶缺乏症
假性胎儿肾上腺脑白质营养不良

▼ 描述

过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶缺乏症是一种过氧化物酶体脂肪酸β-氧化障碍。另请参见 D-双功能蛋白缺乏症（261515），由染色体 5q2 上的 HSD17B4 基因（601860）突变引起。这两种缺陷的临床表现与过氧化物酶体组装疾病相似，包括 Zellweger 脑肝肾综合征（见 214100）和新生儿肾上腺脑白质营养不良（见 601539）（Watkins 等，1995）。

▼ 临床特征

民意调查-The et al.（1988）报道了一对由表亲父母所生的兄弟姐妹，患有新生儿肌张力低下、癫痫发作、呼吸暂停、精神运动发育迟缓以及 2 岁后神经系统退化。脑成像显示进行性白质脱髓鞘，无皮质畸形。生化分析显示，由于过氧化物酶体脂肪酰辅酶A氧化酶的单独缺陷，导致极长链脂肪酸（VLCFA）的积累。临床表现类似于新生儿肾上腺脑白质营养不良，但肝活检显示肝过氧化物酶体数量并未减少，而且体积增大。此外，哌可酸或胆汁酸合成中间体没有积累，缩醛磷脂也没有明显减少。

铃木等人（1994）描述了一对由近亲父母出生的日本兄妹，通过互补分析确定患有分离的过氧化物酶体酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症。两名患者均表现出严重的肌张力减退和畸形特征，包括距离过远、内眦赘皮、低鼻梁、低位耳朵和多指畸形。免疫印迹分析显示一些残留的酰基辅酶A氧化酶蛋白。铃木等人（2002）对 Suzuki 等人报告的患者进行了随访（1994）并报告了第三个无关的日本儿童受到影响。2 名同胞分别在 34 个月和 26 个月时出现神经系统退化。11 岁时，男孩耳聋，需要管饲。姐姐四岁时因呼吸系统疾病去世。第三个孩子在新生儿期表现出轻度肌张力低下和眼球震颤，并在 2 个月大时出现癫痫发作。28 个月时出现神经系统退化，出现严重肌张力减退、吞咽困难、下肢反射亢进、足底伸肌反应和视网膜变性。没有观察到畸形特征。孩子42个月大时死于呼吸衰竭。MRI 显示脑桥髓质皮质脊髓束和小脑白质脱髓鞘，与 X 连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD; 300100）成年患者的脱髓鞘相似。

沃特金斯等人（1995）发现酰基辅酶A氧化酶缺乏症患者的初始病程比双功能酶缺乏症患者要轻。所有患者均未出现畸形特征，但均在 2 至 3 岁时出现进行性脑白质营养不良，导致失明、耳聋和痉挛。与双功能酶缺乏症患者相比，酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症患者的 VLCFA 升高程度较轻，成纤维细胞中植烷酸的 β 氧化和 α 氧化受损程度也更轻。沃特金斯等人（1995）总结了他们在过氧化物酶体疾病方面的经验，表明最初诊断为过氧化物酶体组装疾病的患者中有 10% 最终被发现缺乏过氧化物酶体 β-氧化酶。

库里安等人（2004）报道了一名 10 个月大的女孩，她在 7 个月大时表现出发育退化，此后她出现了烦躁、异常刻板动作以及对听觉刺激的过度惊吓反应。畸形特征包括短头畸形、明显的额叶隆起、鼻梁宽而凹陷、轻度距距过远、会聚性斜视和双侧乳头内陷。她有明显的轴向和外周肌张力减退，没有眼神接触或社交互动。其他特征包括左侧视网膜下色素性视网膜病变、双侧感音神经性听力损失和轻度肝肿大，回声增强提示脂肪浸润。生化分析显示，在缺乏该蛋白质的情况下，血清 VLCFA 增加，酰基辅酶 A 氧化酶活性显着降低。2.5岁时，MRI 显示脑干和小脑白质信号异常。库里安等人（2004）指出，酰基辅酶A氧化酶缺乏症中的畸形特征很少被报道。

费迪南杜斯等人（2007）报道了 22 名经基因分析证实患有酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症的患者。临床特征包括肌张力低下、癫痫发作、发育迟缓、视觉系统衰竭、听力和视力受损、运动能力丧失、肝肿大、畸形、脑白质异常和骨质减少。发育衰退的平均年龄为 28 个月，死亡的平均年龄为 5 岁。

卡罗佐等人（2008）报道了一名严重酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症的患者，其父母为意大利血统的近亲。之前两次怀孕均导致流产。在婴儿期，先证者表现出严重的全身肌张力减退和全身性癫痫发作并伴有肌阵挛性抽搐。他有严重的精神运动迟缓，无法实现姿势控制。4 岁时，痉挛性四肢瘫痪以及对视觉和听觉刺激的反应不佳就很明显。语言发展几乎不存在。5.2岁时的脑MRI显示脑萎缩、严重的白质异常和周围对比增强、皮质桥脑束高信号以及胼胝体变薄。眼底镜检查显示双侧视神经萎缩，并有轻度感音神经性听力缺陷。肝酶升高，肝脏显示高回声。实验室研究表明成纤维细胞中 VLCFA 增加且 ACOX1 活性缺乏。该疾病呈进行性发展，孩子 5.4 岁时死于呼吸衰竭。遗传分析发现涉及 ACOX1 基因（609751.0007）的纯合缺失。绒毛膜绒毛取样分析在第四次妊娠中发现了这种疾病，随后在妊娠 13 周时终止妊娠。

马森等人（2016）报道了一名巴基斯坦患者出生时肌张力低下并出现新生儿惊厥。发作间期脑电图显示枕叶区有慢波活动的紊乱模式。他患有发育迟缓。他在 12 个月大时就能够控制头部，并在 23 个月大时可以在支撑下坐着。27 个月大时接受隐睾手术并随后发生感染后，他出现了明显的退化和严重的全身肌张力减退。他出现垂直眼球震颤、进行性耳聋和视力异常，视觉诱发电位潜伏期延长。45 个月大时，他出现了长时间的反应能力下降和全身性癫痫发作。脑部 MRI 结果随时间而变化，并与临床疾病进展相关：出生 20 天时，MRI 正常；25个月大时，显示齿状核门双侧高信号灶；30 个月时，显示小脑异常进展，齿状核和脑桥皮质脊髓束周围区域的白质受累。双侧半卵圆后中心也可见异常信号。磁共振波谱显示小脑中胆碱/NAA 比率增加。对患者血浆中极长链脂肪酸的分析显示，C26:0 异常积累，C26:22 比例增加，而植烷酸和降植烷酸水平正常。双侧半卵圆后中心也可见异常信号。磁共振波谱显示小脑中胆碱/NAA 比率增加。对患者血浆中极长链脂肪酸的分析显示，C26:0 异常积累，C26:22 比例增加，而植烷酸和降植烷酸水平正常。双侧半卵圆后中心也可见异常信号。磁共振波谱显示小脑中胆碱/NAA 比率增加。对患者血浆中极长链脂肪酸的分析显示，C26:0 异常积累，C26:22 比例增加，而植烷酸和降植烷酸水平正常。

▼ 诊断

产前诊断

旺德斯等人（1990）报道了通过分析妊娠 20 周时采集的羊水来产前诊断酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症。缩醛磷脂合成正常，但β-氧化活性降低。VLCFA 存在异常积累。免疫印迹分析显示不存在酰基辅酶A氧化酶蛋白。

▼ 分子遗传学

Poll-The 等人报道了 2 名患有酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症的同胞（1988），福尼尔等人（1994）发现了 ACOX1 基因中的一个大缺失（609751.0001）。

Suzuki 等人报道了 2 名患有酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症的日本同胞（1994），铃木等人（2002）鉴定出 ACOX1 基因中的纯合突变（M278V; 609751.0002）。第三名无关的受影响日本儿童具有不同的纯合突变（G178C；609751.0003）。

费迪南杜斯等人（2007）在 22 名酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症患者中鉴定出 ACOX1 基因中的 20 种不同突变（参见 Q309R, 609751.0004；R148X, 609751.0005）。一名患者在临床和生化方面与其他患者没有区别，其 ACOX1 基因（609751.0006）的外显子 3II 存在缺失。

Masson 等人通过对一名近亲父母所生的患有酰基辅酶 A 氧化酶缺陷的巴基斯坦儿童的 ACOX1 基因进行直接测序，发现了该儿童的 ACOX1 基因（2016）鉴定出纯合移码突变（264470.0009）。对患者血浆中极长链脂肪酸的分析显示，C26:0 异常积累，C26:22 比例增加。患者的脑部 MRI 还显示出与临床疾病进展相关的白质异常。