半乳糖唾液酸中毒； GSL

戈德堡综合征
神经氨酸酶缺乏症伴 β-半乳糖苷酶缺乏症
神经氨酸酶/β-半乳糖苷酶表达；NGBE
溶酶体保护蛋白缺乏
组织蛋白酶 A 缺乏
保护蛋白/组织蛋白酶 A 缺乏
PPCA 缺乏

▼ 说明

半乳糖唾液酸贮积症（GSL）是一种溶酶体贮积病，与 β-半乳糖苷酶（611458）和神经氨酸酶（608272）联合缺乏相关，继发于保护性蛋白/组织蛋白酶 A（PPCA）缺陷。所有患者均具有溶酶体疾病的典型临床表现，如面色粗糙、樱桃红斑点、椎体改变、骨髓中出现泡沫细胞和空泡淋巴细胞。识别出三种表型亚型。早期婴儿型与胎儿水肿、腹水、内脏肿大、骨骼发育不良和过早死亡有关。晚期婴儿型的特点是肝脾肿大、生长迟缓、心脏受累以及罕见的神经系统体征。青少年/成人形式的特征是肌阵挛、共济失调、血管角化瘤、智力低下、神经系统恶化、无内脏肿大，生存期长。大多数报告的患者属于青少年/成人组，并且主要是日本裔（d'Azzo 等人的总结，2001 年）。

▼ 临床特征

Goldberg 等人（1971）描述了一个墨西哥家庭的 3 名儿童（2 名男孩和 1 名女孩），他们的父母都是表亲，他们患有侏儒症、石像鬼面容、智力低下、癫痫、角膜混浊、黄斑樱桃红斑、β-半乳糖苷酶缺乏症、多发性骨发育不全和听力损失等疾病。临床上没有出现内脏肿大、空泡血细胞和粘多糖尿等症状。贝拉德-巴迪尔等人（1970）描述了一名 17 岁患者（病例 3），该患者患有角膜混浊、樱桃红斑以及与 Goldberg 等人研究的家族中相同类型的库普弗细胞空泡形成（1971）。

Loonen 等人描述了广泛分布的血管瘤，可能类似于法布里病（301500）的血管角化瘤（1984）一位30多岁的日本男子。这些症状以及结膜毛细血管扩张症从 8 岁时就已出现。石桥等人（1984）得出的结论是，血管角化瘤仅在患有 β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶缺乏症的日本病例中观察到。

奇塔亚特等人（1988）描述了一名患有青少年半乳糖唾液酸沉积症的男性，他在 19 岁时出现髋关节痛，并评估可能的脊椎骨骺发育不良。他患有面部“粗糙”、角膜混浊、二尖瓣和主动脉瓣反流以及肝脾肿大。皮肤活检和外周血淋巴细胞的电镜显示膜结合纤维颗粒包涵体。尿液显示唾液酸低聚糖升高，但没有游离唾液酸。成纤维细胞中的α-神经氨酸酶和β-半乳糖苷酶均较低。患者没有黄斑樱桃红斑、神经系统异常或智力障碍。

安德里亚等人描述的一位女性患者（1981）并由 Strisciuglio 等人进行了生物化学研究（1984），Strisciuglio 等人（1990）描述了婴儿晚期发病的半乳糖唾液酸贮积症在生命最初 18 年内的自然史。出生后最初几个月的临床表现包括面部特征有些粗糙和肝脾肿大。多发性骨发育不全在 2.5 岁时就很明显。在接下来的几年里，二尖瓣和主动脉瓣疾病不断发展，心脏病成为最重要的临床问题。骨髓中存在泡沫细胞，外周血涂片中存在空泡淋巴细胞。患者在最初的 18 年里没有出现神经系统症状、樱桃红斑或智力下降。16 岁时，因主动脉瓣关闭不全而进行了主动脉瓣置换术。

托马斯等人（1979）在 Goldberg 最初的患者培养的成纤维细胞中发现神经氨酸酶缺乏。Lowden 和 O'Brien（1979）、Hoogeveen 等人报告了联合缺陷的病例（1980）和温格等人（1978）。尽管已知这种疾病在临床上是否与不缺乏β-半乳糖苷酶的唾液酸中毒无法区分，但异核实验中的互补表明了其独特性。没有发现 β-半乳糖苷酶结构突变的证据（Hoeksema 等，1980）。

在正常细胞和GM1神经节苷脂沉积症细胞中，β-半乳糖苷酶的半衰期约为10天，而在双缺陷细胞中，其半衰期不到1天。这种减少是由于降解加剧所致。霍格芬等人（1981）表明，这两种酶的活性可以通过正常成纤维细胞和其他突变细胞（包括那些缺乏 β-半乳糖苷酶的 GM1-神经节苷脂沉积症的细胞）产生的糖蛋白性质的“校正因子”来恢复。与 β-半乳糖苷酶缺乏无关的糖蛋白神经氨酸酶活性缺陷形式（唾液酸贮积症 I 和粘脂贮积症 I）可能在神经氨酸酶的结构基因中存在缺陷，而结合神经氨酸酶和 β-半乳糖苷酶缺陷的形式似乎在 32，

樱庭等人（1985）指出，在正常受试者中，凝血时血清β-半乳糖苷酶活性显着增加，但半乳糖唾液酸贮积症患者的这种酶活性仅略有增加。GM1-神经节苷脂贮积症患者（230500）的凝血酶没有增加。在正常个体和患有半乳糖唾液酸贮积症的人中，酶从白细胞中释放。抗凝剂抑制这种释放。

帕尔梅里等人（1986）发现 3 种临床上不同但可能是等位基因形式的疾病的异常性质存在差异。在早期婴儿型细胞（通常与出生后不久死亡有关）中，32 kD“保护蛋白”的 52 kD 前体的合成显着减少。后一种蛋白质的缺失解释了神经氨酸酶的严重缺乏。在幼年-成年形式中，存在相对较多的52-kD前体，但未检测到32-kD蛋白。晚期婴儿形式的细胞除了少量的 32-kD 糖蛋白外，还积累了 52-kD 前体。显然，这种蛋白质经过基因改变，使其进一步加工受到损害。此外，在这种突变形式中，用亮肽素处理导致残余神经氨酸酶活性增加 4 至 6 倍，并且 32 kD 糖蛋白增加。南波等人（1987）发现正常成纤维细胞培养基的浓缩蛋白恢复了半乳糖唾液酸贮积症细胞中缺乏的酶、β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶的活性。这种效应被识别 46-kD 蛋白质的抗血清抑制。

加尔贾特等人（1988）确定“保护蛋白”cDNA（CTSA）可识别正常细胞中的 2-kb mRNA，而这在早期婴儿半乳糖唾液酸贮积症患者的成纤维细胞中并不明显。

斯特里斯丘里奥等人（1988）通过免疫沉淀实验证明，在晚期婴儿半乳糖唾液酸贮积症成纤维细胞中，32-kD“保护蛋白”的量减少，其前体量正常，而在早期婴儿和青少年/成人成纤维细胞中，这两种多肽均未检测到。他们从这项研究和摄取研究中表明，保护性蛋白质成熟的受阻是导致婴儿晚期类型半乳糖唾液酸贮积症的原因。

克莱杰等人（1996）调查了20名具有不同临床表型的半乳糖唾液酸贮积症患者。他们测试了来自患者及其专性杂合子父母的培养成纤维细胞中的组织蛋白酶 A 活性。在 12 名早期婴儿型疾病患者中，观察到几乎完全没有组织蛋白酶 A 活性，而 8 名延迟婴儿型或青少年/成人型患者则有 2% 至 5% 的残余活性。最高水平（5%）出现在 2 名临床表现较轻且发病较晚的患者中。组织蛋白酶 A 的杂合值平均降低至正常水平的一半。他们表明，组织蛋白酶 A 在绒毛膜绒毛和羊水细胞中具有相当大的活性，并且在妊娠受影响胎儿的羊水细胞中缺乏组织蛋白酶 A。

兰道等人（1995）将半乳糖唾液酸贮积症添加到可导致非免疫性胎儿水肿的病症列表中。一名 22 岁贝都因妇女四次怀孕，其中 1 例产下严重水肿的胎儿；她的丈夫是堂兄。第二次妊娠在妊娠中期因超声诊断为胎儿水肿而终止。胎盘显示粘液物质明显积聚。第一次和第三次怀孕导致早产婴儿水肿，婴儿出生后几天就死亡。第四次怀孕期间，26周时被诊断出胎儿水肿。妊娠 32 周自然临产后，一名男性水肿婴儿通过阴道分娩诞生。体检发现大量腹水，四肢、生殖器水肿。这张脸的眼睑上有明显的血肿，五官粗糙，鼻梁凹陷。肋缘以下4-5厘米处可触及肝脏和脾脏。婴儿明显低渗。血清白蛋白正常。在出生后的最初几天进行了两次腹腔引流。3周龄时，腹水再次出现，需要反复腹腔引流。此后，液体继续积聚，婴儿在两个月大时因呼吸神经系统状况恶化而死亡。胎盘检查显示出与第二次妊娠时胎盘中发现的相同的粘液物质。1 周龄时进行的皮肤活检的成纤维细胞显示没有唾液酸酶活性和 β-半乳糖苷酶活性较低，这与半乳糖唾液酸贮积症的诊断相符。通过绒毛膜绒毛取样监测第五次妊娠，妊娠 10 周时显示两种酶的活性正常；妊娠最终产下一个足月健康婴儿。

奥尔凯等人（1998）描述了似乎是第一个报道的半乳糖唾液酸贮积症中血细胞减少的病例。该患者是一名 7 个月大的男孩，之前曾通过白细胞和成纤维细胞的酶法诊断出半乳糖唾液酸贮积症。后来发现他患有贫血和血小板减少症，并有证据表明这种疾病中形成的泡沫细胞对红细胞、血小板、淋巴细胞和粒细胞进行噬血作用。

▼ 诊断

产前诊断

克莱杰等人（1979）通过测量培养的羊水细胞中的 β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶活性，对半乳糖唾液酸沉积症进行了产前诊断。

▼ 细胞遗传学

Halal 等人（1992）将这种情况下缺乏的酶称为羧肽酶-L，报告了一名 20 号环状染色体的 14 岁男孩的病例。在该患者和一名具有不同染色体重排导致 20 号染色体长臂远端片段缺失的患者中，培养的成纤维细胞中羧肽酶-L/保护蛋白的活性降低。他们将这些发现解释为表明了PPGB基因至20q的远端段。

▼ 分子遗传学

Takano 等人对来自 15 个无关家庭的 19 名日本半乳糖唾液酸贮积症患者进行了临床和分子分析（1991）仅发现2例新生儿起病表现广泛且严重；其余17例神经系统表现迟发。所有 17 名晚发患者的 CTLA 基因均存在剪接位点突变，导致外显子 7（613111.0002）缺失。

岛本等人（1993）审查了日本半乳糖唾液酸贮积症患者中总共 6 种突变。许多患者是遗传复合型，与其他溶酶体贮积病一样，不表达任何酶活性的突变的复合杂合性，例如Y395C（613111.0006），其突变产生少量正常剪接的mRNA，例如外显子7的缺失，导致中等严重程度的临床表现。

周等人（1996）研究了 8 名不同年龄的半乳糖唾液酸贮积症患者。所有研究的患者都有 PPCA mRNA。为了识别 PPCA 基因中的分子损伤，他们使用 RT-PCR 扩增整个编码序列，然后对其进行测序。在早发患者中，他们检测到 2 个新突变：val104 突变为 met（613111.0009），leu208 突变为 pro（613111.0010）。一名早发患者中出现的第二个突变是 gly411 突变为 ser（613111.0011）。一名青少年/成人发病的患者被证明是一个复合杂合子，其一个等位基因上有 Ser23-totyr 突变，而另一个等位基因上的内含子 7（613111.0002）中有剪接位点突变。5 名婴儿晚期发病的半乳糖唾液酸贮积症患者在遗传上更加同质，具有 phe412-to-val（613111.0001）或 tyr221-to-asn（613111.0008）突变。这些突变以纯合或复合杂合状态发生，Zhou 等人（1996）认为它们可以诊断婴儿晚期表型。周等人（1996）确定决定半乳糖唾液酸贮积症患者临床病程的主要因素是突变型 PPCA 的溶酶体水平。在 2 名婴儿早期发病的严重受影响患者中，他们发现了 3 个新突变，val104 变为 met，leu208 变为 pro，gly411 变为 ser（613111.0011），这些突变阻止 PPCA 前体的磷酸化，从而阻止其转运至溶酶体。婴儿晚期发病的半乳糖唾液酸贮积症患者至少有一种可以被磷酸化并转运至溶酶体的等位基因。周等人（1996）指出其中一名患者的复合杂合性中存在 met378 至 thr 突变（613111.0012），代表了点突变的第一个例子，该点突变产生了实际使用的新的 asn 连接的糖基化位点。他们进一步指出，额外的寡糖链可能会影响突变体的正确折叠和区室化。

▼ 动物模型

埃亨-林德尔等人（1986, 1988）描述了一种缺乏β-半乳糖苷酶和α-神经氨酸酶的绵羊隐性疾病。绵羊疾病与人类半乳糖唾液酸沉积症的不同之处在于，杂合子在成纤维细胞中表现出中等水平的β-半乳糖苷酶，而人类杂合子则没有表现出基因剂量效应。此外，将受影响的绵羊成纤维细胞与蛋白酶抑制剂亮肽素一起孵育对β-半乳糖苷酶活性没有恢复作用，而在人类疾病的情况下却有恢复作用（Suzuki等人，1981）。普里尔等人（1990）证实绵羊的这种疾病是常染色体隐性遗传。绵羊疾病主要是神经元疾病，但缺乏骨骼发育不良，这表明它可能与半乳糖唾液酸贮积症不同源；此外，通过对人和绵羊成纤维细胞的动力学互补分析，Ahern-Rindell 等人（1989）发现的结果表明绵羊突变与引起 GM1-神经节苷脂沉积症的突变同源。

Prieur 和 Ahern-Rindell（1989）进一步研究了一种患有溶酶体 β-半乳糖苷酶和 α-神经氨酸酶缺陷的绵羊的常染色体隐性溶酶体贮积病。临床症状、病变和储存物质与 GM1 神经节苷脂贮积症相似，而酶缺乏与半乳糖唾液酸贮积症相似。来自 GM1-神经节苷脂贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、IVB 型粘多糖贮积症和 II 型粘脂贮积症这 4 种疾病患者的成纤维细胞未显示出与 GM1-神经节苷脂贮积症或 MPS IVb 的互补性，而与其他 2 种疾病确实发生了互补。因此，在这种情况下，突变似乎发生在β-半乳糖苷酶的结构基因中。

▼ 历史

Suzuki（1997）指出 Suzuki 等人（1977）首次明确描述了半乳糖唾液酸贮积症。