伴有或不伴有大脑结构异常的神经发育障碍和语言发育迟缓; NEDLBA

伴有或不伴有大脑结构异常的神经发育障碍和语言发育迟缓(NEDLBA) 的特点是从婴儿期起就明显的整体发育迟缓。 表型变化很大:患者可能出现肌张力低下、行为异常和脑成像异常,包括脑室扩大、胼胝体薄,有时脑干小。 许多人会出现癫痫发作,有时是难治性的,有些可能有非特异性的畸形特征。 智力障碍可能从轻微到严重不等,一些患者可能会受益于特殊教育并对言语治疗反应良好(Reynhout 等人的总结,2019)。

▼ 临床特征

雷因豪特等人(2019) 报道了 16 名年龄从 1.5 岁到 23 岁不等的患有神经发育障碍的患者。 大多数患者在 2 至 3 岁时存在整体发育迟缓,步行轻度延迟,智力发育受损,语言习得严重延迟。 肌张力低下很常见,大约一半的人有行为异常,最常见的是自闭症谱系障碍的特征。 10 名患者(63%)有不同程度的癫痫发作,包括局灶性、全身性和发热性; 1 名患者患有严重癫痫性脑病,另一名患者患有与脑电图高度心律失常相关的难治性癫痫发作。 4 名患者患有小头畸形(-3 至 -4.6 SD),2 名患者患有大头畸形。 一些患者具有不同的畸形特征,包括斜头畸形、宽额头、距离过远、眼睛突出、内眦赘皮、眶周丰满、眼睑异常、鼻尖饱满或宽、人中短、上颚高拱,但没有一致的可识别的面部形态。 几乎一半的人有视力问题,包括巨角膜,60% 的人有喂养问题。 不太常见的特征包括腹股沟疝或脐疝、心间隔缺损、单掌折痕和关节过度活动。 对 15 名个体进行的脑成像显示出非特异性特征,例如心室扩张(4/15)、髓鞘形成延迟(2/15) 以及胼胝体发育不良或缺失(4/15),尽管有几名患者的脑成像研究结果正常。

▼ 遗传

Reynhout 等人在 NEDLBA 患者中鉴定出 PPP2CA 基因杂合突变(2019)从头开始。

▼ 分子遗传学

Reynhout 等人在 15 名无关的 NEDLBA 患者中进行了研究(2019) 鉴定了 PPP2CA 基因的从头杂合突变(参见,例如 176915.0001-176915.0006)。 这些突变包括分布在整个基因中的无义突变、移码突变和错义突变。 另一位具有相似表型的患者具有从头杂合的 120-kb 缺失,包括 PPP2CA 外显子 1 和部分邻近基因 CDKL3(608459)。 这些患者是通过国际合作确定的,并通过全外显子组测序或阵列分析来鉴定突变。 预计几种 PPP2CA 突变会导致无功能的等位基因,并且对转染选定突变(包括错义变异)的 HEK293 细胞进行的体外研究证实蛋白质水平降低或缺失,这与单倍体不足作为主要致病机制一致。 大多数(但不是全部)突变还导致与羧甲基化受损相关的磷酸酶活性严重受损,再次表明功能丧失。 许多突变改变了 PPP2CA 与其他亚基的结合,特别是调节 B 亚基。 这些突变引起了每种变体特有的多种生化扭曲,但总体表明功能丧失,主要是单倍体不足,尽管对某些突变的研究表明存在显性失活效应。 没有对患者细胞进行研究。 雷因豪特等人(2019) 指出,其他 PP2A 基因的突变,包括 PPP2R1A(605983) 和 PPP2R5D(601646),可能会导致神经发育障碍和智力发育受损,这表明 PP2A 一般来说在大脑功能中发挥着重要作用。