外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3; EEC3

EEC 综合症 3

▼ 描述

外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3（ECC3）是一种常染色体显性遗传疾病，包括手脚中央部分缺失，导致手/足裂畸形、外胚层发育不良以及伴或不伴腭裂的唇裂（Maas 等人总结，1996）。

另请参见 EEC1（129900），它已被对应到染色体 7q11。

▼ 临床特征

EEC综合征的特征是手脚外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂。马斯等人（1996）发现，受 EEC 影响的荷兰大家族成员的临床表现存在很大差异。发现了特定的泌尿生殖系统异常。先证者在 4 个月大时出现的一个问题是排尿，需要费力并且看起来很痛苦。膀胱镜检查显示尿道远端狭窄，需要进行尿道内切开术并反复扩张尿道。异常薄的膀胱上皮被认为是持续抱怨的原因。一项使用合成磺化糖胺聚糖的试验取得了显着的改善，几乎完全消失了症状。姐姐也有类似的膀胱烧灼感主诉，但没有尿路感染。膀胱活检显示非常薄的萎缩性膀胱上皮。使用合成磺化糖胺聚糖也取得了类似的显着改善。

斯里帕索姆萨瓦等人（2011）提供了 Maas 等人报道的荷兰远亲家庭的后续情况（1996）。鉴定出十二个新受影响的个体，具有明显的表型变异。26 名受影响成员中有 12 名存在肢体缺陷，其中 6 名患有手/足裂，1 名患有中轴多指畸形。两人患有唇裂/腭裂，三人有轻微的这种特征表现，例如上朱红色边缘凹陷。一名患者具有 AEC 综合征的特征（106260）。外胚层发育不良的特征也各不相同。大多数人的头发稀疏、稀疏、生长缓慢、指甲稀疏、眶周色素沉着和龋齿。经检查，4 人患有牙齿发育不全，8 人无牙颌。最值得注意的是，其中 12 名受影响者存在排尿困难，这种情况往往会随着年龄的增长而改善，1 人有排便困难。斯里帕索姆萨瓦等人（2011）强调EEC3患者应该进行系统的牙科检查。

小崎等人（2008）报道了一名日本婴儿患有手足裂畸形和唇腭裂。他的双手和双脚中央指趾射线发育不全，头发稀疏，皮肤薄且干燥。遗传分析发现 p63 基因存在杂合突变（R204W；603273.0001）。他的父亲被发现患有体细胞嵌合体突变，手脚裂开畸形，没有唇裂或腭裂，皮肤上有沿着布拉什科线的螺纹状条纹色素图案。他的右半边头皮上有灰色的头发，左边的头皮上有棕色的稀疏头发。他还患有牙釉质发育不全和部分牙缺失。广泛的基因分析表明，父亲的外周血和头发中的突变是嵌合体，尽管他的大部分精子都携带这种突变。小崎等人。

斯里帕索姆萨瓦等人（2011）报道了一对泰国父女经基因分析证实患有 EEC3（R227P; 603273.0028）。4岁的女儿头发干燥稀疏，深色头发，左唇腭裂，鼻梁凹陷，皮肤稍干，指甲薄。她双手分叉，右脚分叉，右第四和第五脚趾并指。她的父亲有正常的深色头发，皮肤干燥，右手分叉，右手拇指分叉，左手食指末节指骨屈曲挛缩。他的第二个脚趾又小又细，脚趾甲也不发达。父亲有明显的牙齿受累，牙釉质发育不全，广泛龋齿，下颌尖牙发育不全，普遍出现小牙，上颌恒切牙边缘突出，恒磨牙呈圆形，和桶形永久上颌中切牙。两名患者的乳头均正常，没有排尿问题。

海德等人（2017）报道了 2 名不相关的男性，其患有分子证实的 EEC3，其中泌尿生殖系统缺陷很明显。第一个患者在 4 岁时接受了排尿困难和排尿费力的评估，发现尿道口小，尿道扩张，巨膀胱松弛。后来他出现了膀胱憩室，需要自行导尿来治疗膀胱功能障碍。第二名患者产前患有肾积水、膀胱憩室和尿道狭窄。2岁时，他出现输尿管扩张，并逐渐恶化，最终需要缩小输尿管并重新植入。手术后，他的残余膀胱体积有所增加，但不需要自行导尿。两名患者均具有 EEC3 的典型特征，例如腭裂、泪管异常、小牙、稀疏的金发。两名患者都没有严重的肢体缺陷；第一个患者一只手仅缺少第三个手指的远端指骨，第二个患者仅第二个和第三个脚趾出现皮肤并指。

▼ 测绘

为了研究外指畸形、外胚层发育不良和唇/腭裂（EEC）综合征与肢体乳腺综合征（LMS; 603543）等位的可能性，Celli 等人（1999）使用 3q27 区域的多态性标记对 5 个 EEC 综合征家系进行连锁分析。使用来自每个家族的 LMS 间隔内的标记获得阳性 lod 分数。这些家族中标记 D3S3530 处的添加 Zmax 为 8.03，重组分数 theta = 0。在定义 LMS 间隔的标记 D3S1580 和 D3S1314 与疾病位点之间观察到重组事件，表明这 5 个 EEC 综合征家族对应到 3q27 的相同 3-cM 区域，该区域已在 van Bokhoven 等人报告的 LMS 家族中发现（1999）。这些疾病的这种共定位和重叠的临床特征强烈表明，这种形式的 EEC 综合征（EEC3）和 LMS 涉及相同的基因。由于标记 D3S3530 和 EEC3 家族 Bri-1 中的遗传缺陷之间的重组事件（64:1 的几率），EEC3/LMS 的关键区域减少到 2.3 cM 间隔。

▼ 分子遗传学

Celli 等人通过对位于关键 LMS/EEC3 区间的 TP63 基因进行分析（1999）在 9 个不相关的 EEC3 家族中发现了杂合突变。八个突变导致氨基酸取代，预计会消除 p63 的 DNA 结合能力（参见例如 603273.0001-603273.0003）；第九个是移码突变（603273.0004）。对这些突变 p63 同种型的反式激活研究为 EEC3 中 p63 突变的显性特征提供了分子解释。

Ianakiev 等人在一项针对 4 个患有 EEC3 的欧洲家庭的研究中（2000）鉴定了 TP63 基因中 2 个错义突变的杂合性（分别为 R279H，603273.0007；和 R304Q，603273.0008）。R279H 突变也在一名 25 岁女性中被发现，其特征与 Rapp-Hodgkin 综合征一致（参见 129400 和 Bougeard 等，2003）。

Akahoshi 等人在一名患有 EEC3 并患有弥漫性大 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤的日本女孩中（2003）鉴定了 TP63 基因错义突变的杂合性（D312G; 603273.0015）。他们推测 p63 可能发挥肿瘤抑制因子的生物学功能，并建议恶性淋巴瘤应被视为 EEC3 的重要并发症，因为之前的 2 份报告也记录了 EEC 综合征与恶性淋巴瘤的关联（Gershoni-Baruch 等，1997；Ogutcen-Toller 等，2000）。

在 3 个不相关家庭的受影响成员中，其中 2 个曾由 O'Quinn 等人研究过（1998），范博霍文等人（2001）鉴定了 TP63 基因中的错义突变（R227Q; 603273.0024）。赖斯勒等人（2006）在患有成人综合征（103285）的母女中发现了 R227Q 突变，并表明 EEC 和成人综合征之间可能存在相当大的重叠。

▼ 基因型/表型相关性

Maclean 等人在 2 个患有 EEC 综合征、LMS 特征和严重排尿困难的不相关家庭的受影响成员中（2007）鉴定了 TP63 基因中的 R227Q 突变（603273.0024）。Maclean 等人指出，报告的 6 个病例/家庭中有 4 个患有这种突变，表现出类似的泌尿系统症状（参见 van Bokhoven 等人，2001 年）（2007）认为这代表基因型/表型相关性。

▼ 历史

在 Maas 等人报道的荷兰家庭中（1996），奥奎因等人（1997, 1998）发现了与 19 号染色体的连锁，此处指定为 EEC2。然而，范博霍文等人（2001）在该家族受影响的成员中鉴定出 R227Q 突变，最初与 19 号染色体的连锁似乎是一个偶然的发现（van Bokhoven, 2007）。