脂肪非典型钙粘蛋白 4; FAT4

  • 脂肪肿瘤抑制因子,果蝇,同源物,4
  • FATJ

HGNC 批准的基因符号:FAT4

细胞遗传学位置:4q28.1 基因组坐标(GRCh38):4:125,314,917-125,492,931(来自 NCBI)

▼ 描述

FAT4 基因编码的蛋白质是原钙粘蛋白大家族的成员。DCHS1(603057) 是另一种原钙粘蛋白,是 FAT4 的配体;FAT4 和 DCHS1 在发育中的大脑中形成位于顶端的粘附复合物(Cappello 等人总结,2013)。

▼ 克隆和表达

通过使用钙粘蛋白基序搜索数据库,Hoeng 等人(2004) 确定了人类 FAT4,他们将其称为 FATJ。推导的 3,222 个氨基酸蛋白包含一个长的 N 端钙粘蛋白(参见 CDH1;192090)胞外域,随后是火烈鸟框、3 个 EGF(131530) 结构域、2 个层粘连蛋白 G(参见 LAMC1,150290)结构域、第四个 EGF 结构域、一个跨膜结构域和一个 C 端尾部。PCR 分析检测到除骨骼肌和外周血白细胞外的所有人体组织中都有 FAT4 表达。

Katoh 和 Katoh(2006) 确定全长 FAT4 编码推导的 4,924 个氨基酸的蛋白质,具有 34 个细胞外钙粘蛋白重复序列​​。计算机分析确定了胎儿大脑、婴儿大脑、脑肿瘤和结直肠癌中的 FAT4 mRNA。系统发育分析表明,FAT4 与 FAT1(600976)、FAT2(604269) 和 FAT3(612483) 不同。

卡佩罗等人(2013) 发现 FAT4 基因在 9 周大的人类胚胎的顶端神经上皮中强烈表达。室下区和皮质板内的染色较弱。

▼ 基因功能

在小鼠实验中,Saburi 等人(2008) 证明 Fat4 是一个必需基因,在脊椎动物平面细胞极性(PCP) 中发挥关键作用。Fat4 的缺失会扰乱肾脏发育过程中定向细胞分裂和肾小管伸长,导致囊性肾病。Fat4 在囊肿形成过程中与 PCP 基因 Vangl2(600533) 和 Fjx1(612206) 发生遗传相互作用。此外,Fat4 抑制 Fjx1 表达,表明信号传导是保守的。萨布里等人(2008) 得出的结论是,综合起来,他们的数据表明 FAT4 调节脊椎动物 PCP,并且 PCP 信号传导的丧失可能是人类某些囊性疾病的基础。

▼ 基因结构

Hoeng 等人(2004) 确定 FAT4 基因包含 15 个外显子,跨度为 36 kb。Katoh 和 Katoh(2006) 确定 FAT4 基因的第一个外显子是非编码的。

Hoeng 等人通过基因组序列分析进行绘图(2004) 将 FAT4 基因对应到染色体 4q28.1。

▼ 分子遗传学

Van Maldergem 综合征 2

Cappello 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名患有 Van Maldergem 综合征 2(VMLDS2; 601390) 的患者中(2013) 鉴定了 FAT4 基因中的双等位基因突变(612411.0001-612411.0006)。第一个突变是通过全外显子组测序发现的,随后的突变是通过全外显子组测序或靶向桑格测序发现的。所有突变都随着家族中的疾病而分离。没有进行功能研究,但动物研究表明,Fat4 的缺失会导致新皮质发育缺陷,类似于在患者中观察到的情况。Mansour 等人报告了其中两名患者(2012) 和 Neuhann 等人的 1(2012)。临床特征包括特征性畸形面容、气管软化、小耳畸形、智力障碍和骨骼发育不良。

Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2

Alders 等人在 5 个患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2(HKLLS2;616006) 的不相关家庭的受影响成员中(2014) 鉴定了 FAT4 基因中的纯合或复合杂合突变(参见例如 612411.0007-612411.0010)。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的。在接受 FAT4 基因直接测序的 24 名 Hennekam 综合征患者中,有 4 名患者发现了后续突变。总体而言,25 个患有该疾病的家庭中有 5 个(20%)存在 FAT4 突变。Cappello 等人之前曾报道过其中一种纯合突变(E2375K;612411.0003)(2013) Van Maldergem 综合征 2 型患者中具有截短突变的复合杂合性。尚未对 FAT4 变体进行功能研究。

▼ 动物模型

卡佩罗等人(2013) 发现 Fat4-null 和 Dchs1-null 胚胎小鼠在 E16 和 E18 天没有皮质发育畸形的证据。由于两种基因型均具有致死性,因此无法进行产后检查。这些发现表明人类和小鼠基因敲除模型之间存在差异。然而,在小鼠胚胎中针对 Fat4 和 Dchs1 的 shRNA 的心室内电穿孔表明,电穿孔细胞在发育皮质的增殖区中积累,与对照组相比,敲低胚胎中到达皮质板的细胞明显减少。在后期(P7)也观察到了这一点,当时许多电穿孔细胞未能迁移到上层或积聚在灰质下方,形成不同的神经元异位区域,让人想起携带这些基因突变的人类患者的脑室周围神经元异位表型。免疫染色研究表明心室和心室下区细胞增殖增加以及神经元细胞分化减少。这些效应可通过同时敲低 Yap(606608)(Hippo 信号通路的转录效应子)来抵消。这些发现表明 Yap 上游的 Dchs1 和 Fat4 是哺乳动物神经发生的关键调节因子。这些效应可通过同时敲低 Yap(606608)(Hippo 信号通路的转录效应子)来抵消。这些发现表明 Yap 上游的 Dchs1 和 Fat4 是哺乳动物神经发生的关键调节因子。这些效应可通过同时敲低 Yap(606608)(Hippo 信号通路的转录效应子)来抵消。这些发现表明 Yap 上游的 Dchs1 和 Fat4 是哺乳动物神经发生的关键调节因子。

▼ 等位基因变异体(10 个选定示例):.

0001 VAN MALDERGEM 综合征 2
FAT4、CYS4159PHE
Cappello 等人在患有 Van Maldergem 综合征 2(VMLDS2; 615546) 的患者(F1) 中(2013年)在FAT4基因中鉴定出化合物杂合突变:外显子14中的C.12476G-T转移,导致CYS4159-TO-PHE(C4159F)替代,c.13193g-a在Exon 17中的过渡,导致Cys439888112412412412412412438yy(cys439838yy); 两种取代均发生在 LAM-G 样结构域中高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现的,并通过桑格测序证实,与家族中的疾病分开。在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现它们。Cys4159 和 Cys4398 介导二硫键的形成,二硫键有助于相邻结构域的结构取向。Mansour 等人此前将该患者报告为 1 号患者(2012)。

.0002 VAN MALDERGEM 综合征 2
FAT4,CYS4398TYR
用于讨论 FAT4 基因中的 cys4398 至 tyr(C4398Y) 突变,该突变由 Cappello 等人在 Van Maldergem 综合征 2(VMLDS2;615546) 患者的复合杂合状态下发现(2013),参见 612411.0001。

.0003 VAN MALDERGEM 综合征 2
HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2,包括
FAT4、GLU2375LYS
Van Maldergem 综合征 2

Cappello 等人在患有 Van Maldergem 综合征 2(VMLDS2; 615546) 的患者(F2) 中(2013) 鉴定了 FAT4 基因中的复合杂合突变:外显子 7 中的 c.7123G-A 转换,导致 CR23 结构域中的 glu2375-to-lys(E2375K) 取代,以及外显子 9 中的 c.9481G-T 转换,导致 glu3161-to-ter(E3161X; 612411.0004) 取代CR30 域。该家族中的突变随疾病而分离,并且 E2375K 不存在于 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中。Glu2375 螯合钙粘蛋白域间连接区域内的钙。Mansour等人之前将该患者报告为6号患者(2012)。

Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2

荷兰近亲家庭的 3 名受影响成员患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2(HKLLS2;616006),最初由 Hennekam 等人报道(1989),奥尔德斯等人(2014) 鉴定了 FAT4 基因中的纯合 c.7123G-A 转变,导致高度保守残基处发生 E2375K 取代。该突变是通过结合纯合性作图和全外显子组测序发现的,与该家族中的疾病分离,并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库或 20 个对照外显子组中不存在。没有对该变体进行功能研究(在 Alders 等人(2014) 的文章中,该突变在某些地方被引用为 E2375K,在其他地方被引用为 E2375R;Hennekam(2014) 证实 E2375K 是正确的。)

.0004 VAN MALDERGEM 综合征 2
FAT4,GLU3161TER
用于讨论 FAT4 基因中的 glu316-to-ter(E316X) 突变,该突变由 Cappello 等人在 Van Maldergem 综合征 2(VMLDS2;615546) 患者的复合杂合状态下发现(2013),参见 612411.0003。

.0005 VAN MALDERGEM 综合征 2
FAT4、2-BP DEL、NT14512
在患有 Van Maldergem 综合征 2(VMLDS2;615546) 的患者(F3) 中,Cappello 等人(2013) 在外显子 17 中发现了纯合 2-bp 缺失(c.14512_14513del),导致移码和提前终止(Ser4838LeufsTer3)。未受影响的父母是突变杂合子。Neuhann 等人此前曾报道过该患者(2012)。

.0006 VAN MALDERGEM 综合征 2
FAT4,ARG3819TER
患有 Van Maldergem 综合征 2(VMLDS2;615546) 的 2 名同胞(F4),Cappello 等人(2013) 在 FAT4 基因的外显子 9 中发现了纯合的 c.11455C-T 转换,导致 LGLD 结构域中的 arg3819 到 ter(R3819X) 替换。未受影响的父母是突变杂合子。

.0007 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2
FAT4、6-BP DUP、NT7041
患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2(HKLLS2;616006) 的近亲家庭的 2 名受影响成员,Alders 等人(2014) 在 FAT4 基因中发现了一个纯合的 6 bp 重复(c.7041_7046dup),导致 2 个氨基酸的框内重复(2348_2349dupGlyThr)。Al-Gazali 等人此前曾报道过该家庭(2003)。该突变与家族中的疾病分离,在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。没有对该变体进行功能研究。

.0008 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2
FAT4,1-BP DEL,1195C
在一名患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2(HKLLS2;616006) 的女性患者中,Alders 等人(2014) 鉴定了 FAT4 基因中的复合杂合突变:1 bp 缺失(c.1195delC),导致移码和提前终止(Leu399SerfsTer19),以及 c.12851C-T 转换,导致高度保守残基处的 ser4284 到 phe(S4284F;612411.0009) 替换。dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中不存在这些突变。外显子组测序项目数据库中不存在 c.1195delC 突变,但在该数据库的 1,302 个等位基因中的 1 个中发现了 S4284G 变体。没有进行变体的功能研究。

.0009 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2
FAT4,SER4284PHE
用于讨论 Alders 等人在 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2(HKLLS2;616006) 患者中以复合杂合状态发现的 FAT4 基因中的 ser428-to-phe(S428F) 突变(2014),参见 612411.0008。

.0010 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2
FAT4,IVS7AS,AC,-2
在患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 2(HKLLS2;616006) 的患者中,Alders 等人(2014) 在外显子 8 剪接受体位点中鉴定出纯合的 A 至 C 颠换(c.7200-2A-C)。该突变预计会导致 2 个氨基酸 2400_2401delSerTyr 的缺失,但患者的 mRNA 无法证实这种效应。该突变与家族中的疾病分离,在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。