尤文氏肉瘤； ES

周围神经上皮瘤，包括在内；PNE，包括
ASKIN 肿瘤，包括

▼ 描述

尤文肉瘤家族肿瘤（原始神经外胚层肿瘤；PNET）由形态异质性肿瘤组成，其特征是非随机染色体易位，涉及染色体 22q12 上的 EWS 基因和 ETS 转录因子家族的几个成员之一。肿瘤包括尤文肉瘤、周围神经上皮瘤和阿斯金瘤。在大约 90% 的 ESFT 病例中，11 号染色体上的 FLI1 基因（193067）是 EWS 的融合伴侣；大约 10% 的 EWS 融合伴侣是 22 号染色体上的 ERG 基因（165080）。许多其他 ETS 家族成员已被确定为 EWS 的融合伴侣，但这些情况很少见（Khoury, 2005）。

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尤文肉瘤的临床特征

尤文肉瘤是一种高度恶性、转移性、原始的骨和软组织小圆细胞肿瘤，影响儿童和青少年。Ewing（1921）首次将其描述为弥漫性骨内皮瘤。

Turc-Carel 等人对 4 名患者建立的 5 种尤文肉瘤细胞系进行了研究（1984）发现了一致的相互易位 t（11;22）（q24;q12）。Aurias 等人在 4 名患者中（1984）研究了通过原发性或转移性肿瘤活检获得的新鲜肿瘤细胞。所有病例均发现涉及 22q12 易位的异常核型。在 2 例中，发现了 t（11;22）（q24;q12）。ES 与其他几种儿童肿瘤的组织学区分通常很困难；标记染色体可能对精确诊断非常有用。

Douglass 等人在 13 例尤文肉瘤病例中。Griffin 等（1986）发现 9 例具有 t（11;22），另外 2 例仅删除了 22 号染色体（1986）通过使用位于 22q11 的 lambda 轻链恒定区和位于 11q23.3-q24 的 ETS1 癌基因（164720）的探针进行原位杂交，可以区分细胞学上无法区分的肿瘤相关 t（11;22）。

Tilly 等人在儿童急性淋巴细胞白血病治疗 11 年后出现继发性 ES 病例（1984）在原发性 ES 病例中发现了相同的 t（11;22）（q24;q12）重排。

在通过易位（11;22）阳性尤文肉瘤细胞和中国仓鼠成纤维细胞融合获得的体细胞杂交体中，van Kessel等人（1985）证实了细胞遗传学观察，即 22 号染色体中与尤文肉瘤相关的断点位于易位（8;22）阳性伯基特淋巴瘤和易位（9;22）阳性慢性粒细胞白血病中的断点远端。

In a study of 23 cases of Ewing sarcoma, Turc-Carel et al.（1987） found that all had reciprocal translocations involving 11q24 and 22q12. Turc-Carel et al.（1988） corroborated the remarkable consistency of t（11;22）（q24;q12） in all but 1 of their own 31 cases and in the majority of 54 cases reported by other investigators. The translocation mentioned was present in 83% of the total series. In 4% of cases, variant translocations involved 22q12, but with a 染色体 other than number 11. Among 43 cases of Ewing sarcoma analyzed for numerical changes, trisomy 8 was observed consistently in half; an unbalanced t（1;16） was found in 18% of 82 cases analyzed for structural changes（Mugneret et al., 1988）.

布达夫等人（1989）指出平衡相互易位 t（11;22）（q23;q11）是人类最常见的非罗伯逊体质易位。

伯奇尔等人（1997）使用 RT-PCR 评估 18 个神经源性小圆形细胞肿瘤中的 EWS/FLI1 融合转录本。其中包括 6 例尤文家族肿瘤和 12 例神经母细胞瘤。EWS/FLI1 融合转录本在所有 6 个尤文肿瘤中均被鉴定出，而且在 12 个神经母细胞瘤中的 2 个中也被鉴定出。

林等人（1999）指出，导致 EWS/FLI1 融合基因形成的易位存在于高达 95% 的尤文肉瘤病例中。由于 EWS 和 FLI1 基因组断点位置的变化，存在嵌合基因的替代形式。最常见的形式称为 1 型，由 EWS 的前 7 个外显子与 FLI1 的外显子 6-9 连接组成，约占病例的 60%。2 型 EWS/FLI1 融合还包括 FLI1 外显子 5，并且存在于另外 25% 中。林等人（1999）观察到 1 型融合与其他融合类型相比具有显着更好的预后。他们发现 1 型 EWS/FLI1 融合编码了一种活性较低的嵌合转录因子，从而为尤文肉瘤的临床异质性提供了分子解释。

比拉克等人（2004）描述了一名没有癌症家族史的 14 岁女孩，她最初患有寰椎尤文肉瘤，他们在其中鉴定了 t（21;22）（q22;q21）易位特征的嵌合 EWS/ERG（165080）融合转录本。四年半后，该女孩被发现患有第二个尤文肉瘤，位于右侧肱骨近端，其中发现了 EWS/FLI1 5 型易位。比拉克等人（2004）指出，这是首次报告单个患者的尤文肉瘤标本中存在这种分子异质性。

全杰恩等人（1995）鉴定了由 at（7;22）（p22;q12）易位导致的尤文肉瘤，该易位将 EWS 与 ETV1 基因融合（600541）。全杰恩等人（1995）发现 EWS 基因的 N 末端结构域与编码 ETS 结构域的 ETV1 基因的一部分融合，该结构域具有序列特异性 DNA 结合活性。他们指出，ETS 结构域的保守性也发生在涉及 EWS 与 FLI1 和 ERG 的更常见融合基因中。

神经上皮瘤

周围神经上皮瘤（PNE；周围神经母细胞瘤）是一种罕见的周围神经系统恶性肿瘤，其组织学表现与典型的儿童神经母细胞瘤相似。然而，与神经母细胞瘤相反，它通常出现在年龄较大的儿童和年轻人中，可能与周围神经有关，并且不影响肾上腺和交感神经节。Whang-Peng 等人在 2 名 PNE 患者的肿瘤标本和肿瘤细胞系中（1984）发现了一个倒数 11;22 易位，与尤文肉瘤中报道的易位没有区别（Turc-Carel 等人，1983）。这些发现支持以下假设：这两种肿瘤具有共同的组织发生，并且导致这两种肿瘤的恶性转化具有共同的基础。

通过原位杂交和体细胞杂交，Zhang 等人（1990）表明神经上皮瘤 22 号染色体上的反复易位断点位于 2 个探针 D22S1 和 D22S15 之间。这 2 个探针在 θ = 0.0 时具有 5.3 的 lod 分数。此外，它们未受到脑膜瘤（607174）发生的 22q 部分缺失的影响，表明脑膜瘤位点位于神经上皮瘤位点的远端。

阿斯金瘤

Askin 肿瘤是一种胸肺区域的恶性肿瘤，也被发现具有 t（11;22）（Whang-Peng 等，1986），并且是一种胸壁神经上皮瘤（Triche 和 Askin，1983）。

▼ 生化特征

Kovar 等人（1990）指出尤文肉瘤和其他 PNE 肿瘤在其细胞表面表达大量糖蛋白，单克隆抗体 HBA-71 可以特异性检测到这种糖蛋白。他们鉴定出这种糖蛋白是假常染色体基因 MIC2（CD99；313470）的产物。科瓦尔等人（1990）提供的证据表明 CD99 在大多数（如果不是全部）人类细胞和正常组织中以低水平表达。由于 ES 和 PNET 细胞中 CD99 的表达显着增强，因此他们表明通过免疫细胞化学分析检测抗原可能是肿瘤诊断的有用工具。Khoury（2005）指出，强弥漫性 CD99 免疫染色构成了 ESFT 的有用阳性标记。

Tanaka 等人使用竞争性 PCR 技术（1997）表明EWS/FLI1融合基因的表达水平与尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤细胞的增殖活性之间可能存在相关性。此外，当EWS/FLI1表达被针对融合RNA的反义寡脱氧核苷酸抑制时，肿瘤细胞的生长在体外和体内均显着减少。他们的数据进一步表明，反义序列对细胞生长的抑制可能是由细胞周期进程中的 G0/G1 阻断介导的。

▼ 发病机制

Gorthi 等人（2018）表明尤文肉瘤细胞在损伤诱导的转录调节、R 环积累和复制应激增加方面表现出改变。此外，由于 BRCA1（113705）和延伸转录机制之间的相互作用丰富，尤文肉瘤中的同源重组受到损害。最后，Gorthi 等人（2018）发现了 EWSR1（133450）在损伤转录反应、抑制 R 环和促进同源重组中的作用。戈尔蒂等人（2018）的结论是，他们的发现提高了对 EWSR1 功能的理解，阐明了尤文肉瘤对化疗（包括 PARP1（173870）抑制剂）敏感性的机制基础，并强调了一类 BRCA 缺陷样肿瘤。

▼ 基因型/表型相关性

Ginsberg 等人（1999）研究了两种替代基因融合产物 EWS/FLI1 和 EWS/ERG（165080）是否定义了尤文肉瘤肿瘤家族中的不同临床子集。他们研究了 30 例 EWS/ERG 基因融合的尤文肉瘤和 106 例 EWS/FLI1 融合的尤文肉瘤。两组之间在诊断年龄、性别、诊断时的转移、原发部位、无事件生存率或总生存率方面没有观察到显着的临床差异。

穗野木等人（2007）对代表 188 名尤文肉瘤患者的 6 项研究进行了荟萃分析。根据 2 年生存可能性评估，p16（INK4a）（600160）突变的存在与不良预后相关。p16（INK4a）改变对 2 年生存率的估计汇总相对风险具有统计学显着性（2.17；95% 置信区间 1.55-3.03）。在诊断时有或没有转移的患者之间，p16（INK4a）改变对疾病结果的汇总估计风险比没有统计学上的显着差异。

▼ 历史

感觉神经母细胞瘤（ENB；嗅神经母细胞瘤）是一种极其罕见的恶性肿瘤，起源于嗅上皮的神经外胚层干细胞。Whang-Peng 等人在 1 名此类患者的恶性病变中（1987）发现了一种相互易位，t（11;22）（q24;q12），与尤文肉瘤和阿斯金肿瘤中报道的易位没有区别。后来关于 ENB 中典型 t（11;22）易位或 8 三体性的存在的细胞遗传学和分子数据存在争议。梅泽拉尼等人（1999）提出的证据表明 ENB 不是 ES/PNE 肿瘤组的成员。他们通过 FISH 分析了 5 个 ENB 肿瘤标本的 8 三体性，通过 FISH、RT-PCR 和 Southern 印迹分析分析了 EWS 基因重排的存在，并通过免疫组织化学分析了 ES 相关 MIC2 抗原的表达。在所有肿瘤中均未发现EWS基因重排和MIC表达，而仅在1例肿瘤中发现8三体性。他们表示，Whang-Peng 等人描述的易位（1987）可能代表了胸壁原发性 ES/PNE 至鼻腔的转移性病变。