46、XY 性别反转 11； SRXY11

睾丸退化综合症；TRS
睾丸退化，胚胎
XY 性腺发育不全/发育不全综合征
无睾症，家族性

▼ 描述

SRXY11 的特征是生殖器表型可能从女性为主到男性为主，包括明显的性别模糊性，具体取决于睾丸组织丧失之前正常睾丸功能的持续时间。大约一半的患者出现小阴茎和双侧隐睾，一半患者出现女性外观或外生殖器模糊（da Silva 等，2019；McElreavey 等，2020）。

Sarto 和 Opitz（1973）描述了睾丸退化综合征（TRS），他们将其称为 XY 性腺发育不全综合征。其主要特征是 XY 人缺乏性腺。在大多数情况下，子宫和输卵管不存在，但存在被解释为缪勒管或沃尔夫管雏形（或两者）的小管状结构。早期睾丸组织产生的男性化效应范围从对仅有轻微发育不全的正常外生殖器、发育良好但发育不良的子宫和发育良好的输卵管的表型女性（De Marchi 等，1981）到无睾丸表型的男性（Edman 等，1977）不产生男性化效应。大多数受影响的个体没有阴道，但发现泌尿生殖窦或假阴道尿道外露。部分阴唇融合和阴蒂增大很常见，乳房不发育，青春期后的太监习性是规则。有时会出现非生殖器异常（Rosenberg 等人，1984 年总结）。

▼ 临床特征

Abeyaratne 等人（1969）描述了 16 例表型雄性明显完全缺乏睾丸的病例，其中包括一对受影响的同胞。Ferrier（1969）检查了一对双胞胎，其中一人患有无睾症，通过血液研究发现这对双胞胎可能是同卵双胞胎。Overzier 和 Linden（1956）注意到了家族性的发生。

Bobrow 和 Gough（1970）还描述了两个受影响的兄弟。在部分病例中，这种家族性疾病可能是单侧的。霍尔等人（1975）描述了同卵双胞胎和 2 个兄弟的无睾症，其中 3 例为单侧无睾症，1 例为双侧无睾症。

Josso 和 Briard（1980）支持这一建议，即更合适的术语是胚胎睾丸退化综合征。他们观察到两个 46,XY 同胞存在不同程度的性别模糊。年长者是一位具有小阴茎的表型男性。较年轻的表型为雌性，生殖器皱襞轻微融合，苗勒氏管缺失，符合真正性欲亢进的通常标准。在这种同胞关系中，无睾症和真正的激动作用的共存表明它们本质上是相同的，并且是由于胚胎睾丸的退化造成的。

罗森伯格等人（1984）报道了一名男性化女性睾丸退化的病例，并分析了文献中的 20 个病例。他们描述了一名 16 岁 46,XY 表型女性，父母非近亲结婚，有 3 个正常同胞，没有乳房发育或阴毛，女性外生殖器轻度发育不良，阴蒂增大，假阴道较小。静脉尿路造影和尿道膀胱造影显示男性尿道发育不全。在剖腹手术中，虽然在组织学上鉴定出了沃尔夫管的雏形，但没有观察到子宫或性腺的雏形。黄体生成素（LH；参见 152780）和卵泡刺激素（FSH；参见 136530）的基础水平升高，与性腺组织缺乏一致。血浆睾酮、二氢睾酮、17-羟基孕酮、雄烯二酮均较低；脱氢表雄酮（DHEA）（主要来自肾上腺）正常。患者没有其他异常情况。罗森伯格等人（1984）赞成常染色体隐性遗传，因为有一个例子是由于第一代表亲父母，与分离分析中的隐性假设（有性别限制）一致，并且家族仅发生在第一代。

德格鲁希等人（1985）报道了突尼斯的 10 名同胞，其中 3 名 XY 同胞患有睾丸退化综合征和严重智力低下。由于有 XX 兄弟姐妹也患有智力障碍，因此该亲属中可能分离出 2 种孤立的疾病。

帕里西等人（2002）描述了三个 46,XY 男孩，包括 2 个兄弟，在新生儿期接受外源性人绒毛膜促性腺激素（HCG）和睾酮治疗后，出现小阴茎和阴茎生长不良的情况。他们的新生儿睾酮水平较低，对 HCG 刺激没有反应，并且具有独特的促性腺激素特征，即 LH 水平降低和 FSH 水平升高。他们的睾丸很小，隐睾，随后睾丸退化和萎缩。此外，所有 3 个男孩均出现小头畸形和轻度学习迟缓。帕里西等人（2002）指出这 3 名患者的表型让人想起睾丸退化综合征，但指出睾丸退化综合征患者的 LH 和 FSH 血清浓度均升高。

奥古兹·库特鲁等人（2009）报道了一名患有睾丸退化的 46,XY 男孩，其父母是土耳其表亲，他在 5 个月大时出现睾丸未降、小阴茎、扁平阴囊、小头畸形和精神运动迟缓。患者的 LH 水平处于正常低水平，FSH 水平较高。HCG 刺激试验未获得任何反应。支持细胞功能分析显示抑制素 B 和抗缪勒氏管激素水平较低。5个月大时，通过超声可在腹股沟管内看到双侧睾丸，但到2岁时，腹股沟探查时未发现睾丸组织。奥古兹·库特鲁等人（2009）指出，该患者的身体检查结果和实验室结果与 Parisi 等人研究的 3 名患者相同（2002）。

达席尔瓦等人（2019）研究了来自 11 个不相关家庭的 17 名患有 46,XY 性腺发育不全（GD）和 DHX37 基因突变的患者。其中 12 名患者被诊断为胚胎睾丸退化综合征（ETRS），其中 4 名患者被指定为部分性腺发育不全（pGD），其余患者为 35 岁女性，有性腺切除和生殖成形术史。所有 ETRS 患者都有小阴茎和性腺缺失或发育不良；4 例 pGD 患者中，1 例具有女性外生殖器，2 例具有非典型外生殖器，1 例表现出小阴茎。15 名患者的组织学分析显示所有患者均存在沃尔夫衍生物；在苗勒氏管衍生物中，7 名患者有明显的未发育输卵管，但没有人有子宫。

麦克尔里维等人（2020）报告了 13 名 DHX37 基因突变的 46,XY 个体，他们呈现出从表型女性到患有小阴茎和双侧或单侧隐睾的男性表型谱。作者指出，大多数患者表现出沃尔夫氏管结构的存在和苗勒氏管结构的缺失，这表明在早期睾丸形成过程中残留了支持细胞和间质细胞功能。4 名患者没有性腺组织。激素分析显示 LH 和 FSH 升高、睾酮水平低或正常低、抗苗勒氏管激素（AMH; 600957）低。没有患者表现出其他躯体异常。

▼ 遗传

分离分析与 da Silva 等人研究的 8 个家系中的性别限制常染色体显性模式一致（2019），其中 5 例显示出母系遗传。在 2 个家庭中，该突变被证明是从头出现的，而在 1 个家庭中，该突变是从无症状的父亲那里继承的，表明不完全外显。

▼ 分子遗传学

da Silva 等人通过对 87 名 46,XY 性腺发育不全患者进行遗传分析（2019）鉴定了来自 11 个不同国籍的无关家庭的 17 名患者，他们在 DHX37 基因中存在 4 种不同错义突变杂合：R308Q（617362.0006），其中 4 名患者来自 2 个巴西家庭（F1 和 F2），以及 3 名散发的华裔美国患者（F6、F7 和 F8）；R674W（617362.0007）见于 3 名来自阿根廷家庭（F4）的患者、2 名来自智利家庭（F3）和 2 名散发性巴西患者（F10 和 F11）；S595F（617362.0008）巴西阿姨和侄子（F5）；以及巴西女性（F9）的 T304M（617362.0009）。所有 4 个变体均位于保守的 DHX37 解旋酶核心区域。对 8 个家庭进行的分离分析显示，存在性别限制的常染色体显性遗传模式，其中 5 个家庭（F2、F3、F4、F5、和 F11）。在 F1 中，无症状父亲中 R308Q 变异的存在表明存在不完全外显的常染色体显性遗传模式。在 2 例散发病例（F6 和 F8）中，确认的亲子关系揭示了 R308Q 变异的从头状态。

McElreavey 等人对 145 名患有 46,XY 性别分化障碍（DSD）的欧洲血统患者进行了研究（2020）鉴定了 13 名被诊断患有性腺发育不全或睾丸退化综合征的患者，他们是 DHX37 基因错义突变的杂合子，包括复发性 R308Q（617362.0006）和 T304M（617362.0009）突变以及 6 种其他变异（参见例如 R674Q, 617362.0010）。除 1 个外，所有其他蛋白均聚集在该蛋白的功能性 RecA1 和 RecA2 结构域内，并涉及高度保守的氨基酸。据报道，有 6 个家庭存在遗传，其中 1 个是母系遗传变异，5 个家庭是从头产生突变。作者指出，在他们的队列中，在诊断为严重阴茎阴囊尿道下裂或无睾症的患者中没有发现 DHX37 突变。

Buonocore 等人在 52 名成年 46,XY 女性中进行了研究（2019）对 NR5A1 基因（184757）进行了测序，并分析了 DSD 相关基因和候选基因的目标组。在队列中的 16 名患者（30.8%）中发现了可能的致病性变异，其中包括 4 名被指定为部分男性化 DSD 且 DHX37 基因具有杂合突变的患者：在 McElreavey 等人之前报道的 3 名患者中检测到了复发性 R308Q 取代（2020），在另一名患者中发现了 T477M 替代，该患者表现出轻度男性化和子宫缺失。