细胞色素 P450，家族 46，亚家族 A，多肽 1； CYP46A1

• 细胞色素 P450，亚科 46；CYP46
• 胆固醇 24-羟化酶

HGNC 批准基因符号：CYP46A1

细胞遗传学位置：14q32.2 基因组坐标（GRCh38）：14:99,684,261-99,727,320（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Lund 等人（1999） 使用表达克隆来分离编码鼠和人胆固醇 24-羟化酶的 cDNA。DNA 序列分析表明，这两种蛋白均定位于内质网，具有 95% 的同一性，代表一个新的细胞色素 P450 亚家族（CYP46）。人和小鼠的蛋白质均含有 500 个氨基酸。内含子相对于蛋白质预测氨基酸序列的位置在小鼠和人类中完全相同。RNA 和蛋白质印迹显示胆固醇 24-羟化酶主要在大脑中表达。该酶独特且保守的特征表明它在脑胆固醇代谢中发挥着重要作用。

▼ 基因结构

Lund 等人（1999）确定胆固醇24-羟化酶基因含有15个外显子。

▼

通过荧光原位杂交和辐射杂交分析，Lund 等人（1999） 将人类 CYP46 基因定位到染色体 14q32.1。

▼ 基因功能

大脑中胆固醇的周转被认为是通过将多余的胆固醇转化为24S-羟基胆固醇而发生的，24S-羟基胆固醇是一种很容易从中枢神经系统分泌到血浆中的氧甾醇。当隆德等人（1999） 将 CYP46 cDNA 转染到培养细胞中，他们发现 cDNA 产生酶活性，将胆固醇转化为 24S-羟基胆固醇，并在较小程度上转化为 25-羟基胆固醇。

▼ 分子遗传学

Papassotiropoulos 等人在 2 组阿尔茨海默病（AD; 104300） 患者（总共 201 名患者）中进行了研究（2003） 发现位于外显子 3 5-prime 151 个碱基的 CYP46 TC 多态性（CYP46TT）的频率与 AD 风险增加相关（比值比（OR） = 2.16）。APOE4（107741） 等位基因携带者的 OR 为 4.38。CYP46TT 和 APOE4 同时存在的 OR 为 9.63，表明两种基因型具有协同效应。AD 患者和对照组的神经病理学检查显示，CYP46*TT 基因型受试者的脑部 β-淀粉样蛋白负荷、脑脊液中可溶性 β-淀粉样蛋白 42 水平和脑脊液中磷酸化 tau 水平显着较高。帕帕索蒂罗普洛斯等人（2003） 表明胆固醇 24-羟化酶的功能改变可能会调节脆弱神经元中的胆固醇浓度，从而影响淀粉样前体蛋白加工和β-淀粉样蛋白产生的变化，从而导致 AD 的发展。另见沃洛津（2003）。

▼ 动物模型

Lund 等人建立的 Cyp46a1 -/- 基因敲除小鼠（2003），与野生型对照相比，肝脏胆固醇和胆汁酸代谢参数保持不变，但大脑中新胆固醇的合成减少了约 40%，尽管敲除小鼠的稳态胆固醇水平相似。这些数据表明，新胆固醇的合成和 24（S）-羟基胆固醇的分泌密切相关，并且大脑中至少 40% 的胆固醇周转依赖于胆固醇 24-羟化酶的作用。