癫痫,家族性颞叶,2; ETL2

  • FTLE

细胞遗传学定位:12q22-q23.3 基因组坐标(GRCh38):12:92,200,000-108,600,000

▼ 描述

家族性颞叶癫痫(FTLE、ETL)是一种遗传异质性综合征,其特征是相对良性的简单或复杂的部分性癫痫发作,伴有强烈的精神或自主先兆(Berkovic 等,1996)。

有关颞叶癫痫遗传异质性的讨论,请参见 ETL1(600512)。

▼ 临床特征

贝尔科维奇等人(1996) 报道了来自 13 个无关家庭的 38 名患有家族性颞叶癫痫的个体。在 22 对同卵双胞胎中,其中 1 对或双方都患有部分癫痫,其中 5 对是一致的,并且都患有隐源性 TLE。所有患者的平均发病年龄为 24 ,无产前或围产期损伤或疾病史。34 人患有简单部分性癫痫发作,其精神或自主神经成分提示边缘或颞叶内侧起源。25 人患有复杂部分性癫痫发作,25 人患有罕见的全身强直阵挛癫痫发作。17名患者的脑部MRI未见异常。在大多数受试者中,癫痫发作是轻微的、罕见的并且对治疗有反应。贝尔科维奇等人(1996)指出,症状的轻微和有时微妙的性质常常没有被报告。对相关家族的分析表明常染色体显性遗传且外显率不完全。作者指出,这种疾病与“El”小鼠有相似之处,“El”小鼠是 TLE 的遗传模型,涉及小鼠 9 号染色体上的一个主要基因(参见“动物模型”)。

森德斯等人(1998)描述了来自11个家族的30名TLE患者的临床特征。平均发病年龄为 12 岁。癫痫发作类型包括简单部分性发作(55%)、复杂部分性发作(81%)和罕见的继发性全身强直阵挛(75%)。单纯部分性癫痫发作的患者有精神、自主神经和感觉表现。仅部分患者的癫痫发作得到了良好控制,18 名接受 MRI 检查的患者中,有 11 名的结果与颞叶内侧硬化相符。森德斯等人(1998) 指出他们的一些患者与 Berkovic 等人报道的患者相似(1996),但许多人的病程更为严重,表明临床异质性,可能还存在遗传异质性。

甘巴德拉等人(2000) 报道了来自意大利南部的一个大家族患有良性家族性颞叶癫痫,发病年龄从 17 岁到 52 岁不等(平均 27 岁)。该疾病的特点是部分性癫痫发作,伴有植物性或经验性现象,提示时间起源。罕见的复杂部分性癫痫发作和全身性癫痫发作也发生过。神经系统检查和脑成像均正常。家谱研究强烈支持具有不完全外显率的常染色体显性遗传。

桑托斯等人(2002) 报告了 14 个不相关的家庭,其中 72 名成员患有颞叶癫痫,发作症状学为颞叶内侧发作,且内侧结构 MRI 异常。在 1 个大家族中,作者排除了与外侧颞叶癫痫(ETL1;600512) 染色体 10q 上的基因座的连锁。桑托斯等人(2002) 强调了家族性 TLE 的临床和遗传异质性。

德邦特等人(2002) 报道了一个 5 代家庭患有家族性颞叶癫痫和热性惊厥,但没有海马硬化。该疾病表型的特点是颞叶癫痫,无似曾相识或幻听幻视,热性惊厥发生率高,无热性惊厥平均发病年龄8,脑电图癫痫特征发生率低,无海马硬化,预后通常良好。家族22例患者中,10例同时患有热性惊厥和癫痫,11例仅有癫痫,1例仅有热性惊厥。所有热性惊厥均在 6 岁时停止。11 名患者出现自发缓解;3例患者出现难治性癫痫发作。观察到疾病外显率降低 80% 的常染色体显性遗传模式。

古内特等人(2007)报道了一个北美白种人家庭,其中 7 名成员患有热性惊厥,其中 3 人出现儿童期非热性惊厥。4 人患有发热性癫痫持续状态,3 人需要住院重症监护室,1 人因此出现严重的整体发育迟缓。尽管 2 名患者出现局灶性热性惊厥,但癫痫发作为全身性强直阵挛。古内特等人(2007) 强调,没有人表现出颞叶癫痫的明确证据。

▼ 生化特征

Henshall 等人在 10 名顽固性颞叶癫痫患者的海马组织中进行了研究(2004) 发现与对照相比,DAP 激酶(600831) 表达和磷酸化增加。在对照大脑中,DAP 激酶和 DAP 激酶相互作用蛋白 1(DIP1;608677) 共定位于线粒体内,而在癫痫脑组织中,细胞质和微粒体部分(内质网)中两者的水平均增加。免疫共沉淀分析显示,与对照相比,癫痫脑组织神经元中 DAP 激酶与钙调蛋白(114180)、DIP1 和具有死亡结构域的 Fas 相关蛋白(FADD;602457) 的结合增加。亨歇尔等人(2004) 认为 DAP 激酶是癫痫神经元死亡的分子调节剂。

杨等人(2004) 发现,与对照组相比,5 名内侧 TLE 患者的海马组织中胞质酰基辅酶 A 水解酶(ACOT7; 602587) 水平显着降低。

拉谢特等人(2007) 发现,与来自非癫痫对照的组织相比,从癫痫患者(主要患有颞叶癫痫)分离的皮层组织中,GAPDH(138400) 诱导的 GABRA1 亚基(137160) 磷酸化降低。两组之间的亚基组成没有明显差异,表明内源磷酸化存在缺陷。对分离神经元的膜片钳研究表明,与正常对照相比,癫痫组织中 GABA 电流的功能不稳定性增加。

Depondt 等人报道的家族图谱(2002),克拉斯等人(2004) 进行了精细作图和单倍型分离分析,并将候选区域缩小到 12q22-q23.3 上标记 D12S101 和 D12S360 之间的 10.35-cM(8.7-Mb) 间隔(标记 D12S1706 在 theta = 0 处的最大 2 点 lod 得分为 6.94)。

在一个患有热性惊厥和儿童非热性惊厥的 3 代北美白人家庭中,Gurnett 等人(2007) 发现了与染色体 12q 连锁的暗示性证据(D12S338 处的最大 2 点 lod 得分为 2.55)。D12S297 和 D12S2070 之间定义了一种常见的疾病相关 60-cM 单倍型,其中包括 Claes 等人鉴定的区域(2004)。遗传分析排除了 VGLUT3(607557)、ASCL1(100790)、ARL1(603425) 和 TMEM16D(610111) 基因的突变。

▼ 动物模型

Janjua 等人(1989) 记录了 El 小鼠血浆谷氨酸水平升高,El 小鼠是一种近交品系,具有响应前庭刺激而发生强直阵挛性癫痫发作的遗传倾向。El小鼠的癫痫与人类颞叶癫痫相似,被认为是后者的优秀模型。

在对神经突变小鼠 El 品系(人类复杂部分性癫痫发作的模型)的研究中,Rise 等人(1991) 在小鼠 9 号染色体上鉴定了这种癫痫表型的一个主要基因(El-1)。有证据表明,至少还有一个与小鼠 2 号染色体上的标记相关的其他基因影响了癫痫表型。

伯纳德等人(2004) 报道了大鼠实验性颞叶癫痫中获得的一种通道病形式,对应于成人中最常见的癫痫形式。颞叶癫痫中 CA1 锥体神经元树突的兴奋性增加,因为转录(通道丢失)和翻译后(细胞外信号调节激酶导致通道磷酸化增加)机制导致 A 型钾离子通道的可用性降低。激酶抑制部分地将树突兴奋性逆转至控制水平。伯纳德等人(2004)表明,这种获得性通道病可能会放大神经元活动,并可能导致颞叶癫痫发作的起始和/或遗传。