肌营养不良症,肢带,常染色体隐性遗传 7; LGMDR7

  • 肌营养不良症,肢带,2G 型;LGMD2G

有关常染色体隐性肢带型肌营养不良症遗传异质性的一般描述和讨论,请参阅 LGMDR1(253600)。

▼ 命名法

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上,Straub 等人(2018) 审查、重新分类和/或重命名 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传(R 或 D)、发现顺序(指趾)、受影响的蛋白质”。在此公式下,LGMD2G 更名为 LGMDR7。

▼ 临床特征

莫雷拉等人(1997) 报道了一个意大利血统的家庭,其中几名成员患有一种独特形式的肢带型肌营养不良症。未受影响的父母共有8个后代,其中6个受影响。平均发病年龄为 12.5 ,此时患者表现出行走、跑步和爬楼梯困难。大约在同一时间,他们无法进行踝关节背屈。先出现用脚后跟行走困难,再用脚趾行走困难。所有患者的眼外肌和面部肌肉均完好无损。虽然颈部肌肉仅受到非常轻微的影响或不受影响,但上肢近端肌肉萎缩明显,下肢近端和远端肌肉萎缩都很明显。腱反射被废除,不涉及感觉和脑神经或协调。足下垂是所有 5 名患者的共同特征。6 名受影响的兄弟姐妹中有 4 名坐在轮椅上。没有发现心脏病的证据。在疾病的第一阶段,肌酸激酶(CK) 水平升高了 3 至 17 倍,但随着患者年龄的增长,肌酸激酶(CK) 水平下降到几乎正常水平(对于已经坐在轮椅上的患者)。

莫雷拉等人(2000) 报道了另外 2 个受影响的家庭。Moreira等人报告的9名受影响患者来自一个新家庭和该家庭(1997),发病年龄为 9 至 15 ,腿部远端肌肉明显无力,近端受累。这9名患者中,有5名在30岁或40岁时失去了行走能力,而其余4名患者在22至44岁时就能够行走。他们的血清肌酸激酶水平略有升高,并且在肌肉活检中观察到边缘空泡。1 个家庭的 6 名受影响成员中有 3 名观察到心脏受累。在第三个家庭中,发病年龄为 2 至 15 ,通常表现为行走和爬楼梯困难。所有受影响的人都有明显的小腿肥大(1 名不对称),他们的 CK 水平增加了 10 至 30 倍。研究结果表明表型异质性。

通过对一个患有肢带型肌营养不良症的家族进行全基因组搜索,Moreira 等人进行了绘图(1997) 证明了与染色体 17q11-q12 上 3-cM 区域的连锁。他们建议,这种形式在临床上类似于常染色体隐性遗传 Kugelberg-Welander 病(253400),应归类为 LGMD2G。

▼ 分子遗传学

Moreira 等人报道了患有 LGMD2G 的受影响家庭成员(1997),莫雷拉等人(2000) 鉴定了 TCAP 基因中 2 个突变的复合杂合性(604488.0001; 604488.0002)。来自另外 2 个 LGMD2G 家族的受影响成员是 TCAP 突变纯合子(604488.0001)。

▼ 动物模型

张等人(2009) 在斑马鱼中克隆了 tcap,并表明它在功能上是保守的。Tcap蛋白出现在肌节Z盘中,Tcap的减少导致肌营养不良症样表型,包括肌肉质量减少、肌肉结构变形和游泳能力受损。检测到肌节和质膜之间存在缺陷的相互作用,T 管系统发育中断进一步强调了这一点。斑马鱼 tcap 在体节发生过程中表现出可变的表达模式。可变表达是由拉伸力诱导的,Tcap 的表达水平受到整合素连接激酶(ILK; 602366) 的负调节,整合素连接激酶是一种参与拉伸传感信号传导的蛋白激酶。作者认为 LGMD2G 的发病机制可能是由于肌节-管状相互作用的破坏,而不是肌节组装本身的破坏。张等人(2009) 假设 TCAP 的转录水平可能受到拉伸力的调节,以确保横纹肌中适当的肌节-膜相互作用。

马克特等人(2010) 培育出携带 Tcap 基因无效突变的敲除小鼠,并描述了 4 个月和 12 个月大受影响小鼠的骨骼肌功能。Tcap 缺失小鼠的肌肉组织学显示,肌纤维尺寸存在异常变化,且中央成核,与 LGMD2G 患者肌肉中的发现相似。对 Tcap 结合蛋白肌生长抑制素(MSTN; 601788) 的分析表明,Tcap 的缺失伴随着肌生长抑制素蛋白水平的增加。与野生型对照相比,Tcap 缺失小鼠在旋转杆上保持平衡的能力下降。在孤立的趾长伸肌或比目鱼肌的力量或疲劳测定中没有检测到差异。