腺苷酸环化酶 3； ADCY3

腺苷酸环化酶 3
KIAA0511

HGNC 批准的基因符号：ADCY3

细胞遗传学位置：2p23.3 基因组坐标（GRCh38）：2:24,819,168-24,920,236（来自 NCBI）

▼ 描述

ADCY3 属于负责合成 cAMP 的腺苷酸环化酶（EC 4.6.1.1）家族（Ludwig 和 Seuwen，2002）。

▼ 克隆与表达

Yang 等人使用基于 PCR 的筛选方法，并使用基于大鼠 ADCY3 序列的引物（1999）从胎儿大脑 cDNA 文库中克隆了人类 ADCY3。推导的 1,144 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 129 kD。它包含 2 个大的疏水区域，每个疏水区域由 6 个典型的其他腺苷酸环化酶亚型的跨膜结构域组成。ADCY3 在整个序列中还具有 6 个推定的 N 连接糖基化位点、一个预测的蛋白激酶 A 位点、2 个酪氨酸激酶位点和许多潜在的蛋白激酶 C 位点。人类和大鼠蛋白质具有 95% 的序列同源性。通过半定量 RT-PCR，Yang 等人（1999）发现ADCY3在所有检查的组织中表达，其中在肺和胎盘中表达最高，在脑、心脏、肾和骨骼肌中表达中等，在肝脏和胰腺中表达最低。分离的胰岛 mRNA 也表现出高表达。Ludwig 和 Seuwen（2002）通过半定量 RT-PCR 检测到 ADCY3 在胎盘、睾丸、卵巢和结肠中表达最高，而在除骨骼肌之外的所有其他组织中表达较弱。

▼ 基因结构

Ludwig 和 Seuwen（2002）确定 ADCY3 基因包含 22 个外显子，跨度超过 100 kb。

▼

通过体细胞杂交 DNA 的 Southern 印迹分析进行绘图，Gaudin 等人（1994）将 ADCY3 基因定位到 2 号染色体。Haber 等人使用同位素原位杂交（1994）将 ADCY3 基因定位到 2p24-p22。

通过荧光原位杂交，Edelhoff 等人（1995）将小鼠 Adcy3 基因定位到 12 号染色体的 AB 区域。

▼ 基因功能

Sinnarajah 等人（2001）报道RGS2（600861）通过气味刺激的嗅上皮膜减少cAMP的产生，其中α-S家族成员α-olf（139312）将气味受体与腺苷酸环化酶激活联系起来。出乎意料的是，RGS2 不是通过作用于 α-olf 而是通过抑制 III 型腺苷酸环化酶（嗅觉神经元中主要的腺苷酸环化酶异构体）的活性来减少气味引起的 cAMP 产生。此外，气味刺激的嗅觉神经元的全细胞电压钳记录表明内源性 RGS2 负向调节气味诱发的细胞内信号传导。这些结果揭示了控制腺苷酸环化酶活性的机制，这可能有助于嗅觉神经元辨别气味的能力。

黄等人（2000）鉴定出嗅觉纤毛中存在腺苷酸环化酶 2（603071）、3 和 4（600292）。为了评估腺苷酸环化酶 3 在嗅觉反应中的作用，Wong 等人（2000）破坏了小鼠的 ADCY3 基因。尽管嗅觉纤毛中存在腺苷酸环化酶 2 和 4，但 ADCY3 突变体中由 cAMP 或肌醇 1,4,5-三磷酸诱导气味剂刺激的嗅电图反应完全消除。此外，ADCY3 突变体未能通过多项基于嗅觉的行为测试，表明腺苷酸环化酶 3 和 cAMP 信号传导对于嗅觉依赖性行为至关重要。

Siljee 等人使用转基因小鼠品系（2018）在下丘脑（PVN）室旁核的大多数表达 Sim1（603128）的神经元中发现 Adcy3 阳性初级纤毛。对人类 MCR4（155541）的研究表明，Adcy3 与 MCR4 共定位于神经元初级纤毛并调节小鼠体重。此外，与对照组相比，抑制表达 Mc4r 的神经元初级纤毛的 Adcy3 会增加小鼠的食物摄入量，并足以导致肥胖。

▼ 分子遗传学

格拉鲁普等人（2018）在 4,038 名格陵兰研究人群中鉴定出 ADCY3 基因（600291.0001）中的一个剪接位点变异，其次要等位基因频率为 2.3%。7 名纯合子携带者的 BMI、体脂百分比和腰围均显着大于其余研究人群（BMIQ19；617885），并且发现在调整 BMI 后与 2 型糖尿病（T2D）的关联仍然显着。此外，对加速药物合作伙伴 2 型糖尿病知识门户（AMP-T2D）数据库的 18,176 个样本的外显子组测序数据进行分析，确定了 8 名个体 ADCY3 中 7 个预测功能丧失变异的杂合性，并且与非糖尿病对照相比，T2D 病例中 ADCY3 变异的携带者较多（优势比为 8.6；p = 0。

Saeed 等人对来自 3 个巴基斯坦近亲家庭的 4 名严重肥胖儿童进行了研究（2018）鉴定了 ADCY3 基因突变的纯合性（参见例如 600291.0002 和 600291.0003）。此外，来自非近亲欧洲裔美国家庭的一名肥胖男孩的 ADCY3 突变（600291.0004 和 600291.0005）为复合杂合子。所有突变都发生在高度保守的位点，并且所有突变都与各自家族中的疾病分离。

▼ 动物模型

皮特曼等人（2014）报道了一系列 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变小鼠 Jll，对饮食引起的肥胖具有显性遗传抵抗力。与野生型对照相比，Jll 小鼠的体重和脂肪量降低，基础胰岛素和葡萄糖水平降低。Jll 小鼠的白色和棕色脂肪组织库均小于野生型小鼠。喂食高脂肪饮食的 Jll 小鼠仅比喂食普通食物的小鼠体重增加一点点，并且免受肝脏脂质积累的影响。皮特曼等人（2014）将 Jll 突变鉴定为 Adcy3 基因中的 met279-to-ile（M279I）替换。突变型 Adcy3 蛋白在基于细胞的报告基因检测中异常活跃，与野生型蛋白相比，毛喉素响应时产生升高的 cAMP 水平，表明 M279I 是一种功能获得性突变。皮特曼等人。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 肥胖（BMIQ19）、对
ADCY3、IVS13、GA、-1 的易感性
Grarup 等人在 7 名格陵兰人中发现，他们的体重指数（BMI）、体脂百分比和腰围均显着大于对照格陵兰人（BMIQ19；617885）（2018）鉴定了 ADCY3 基因内含子 13 中剪接位点突变（c.2433-1G-A，NM_004036）的纯合性，预计会消除外显子 14 的剪接受体位点。该变异存在于格陵兰人群中，总体次要等位基因频率为 2.3%，在因纽特人血统中的频率为 3.1%，但并非如此。在 gnomAD 数据库中的非格陵兰人群中发现。ADCY3 表达在该变异的纯合子携带者中显着降低，而杂合子携带者则表现出中等的表达水平。RNA分析表明纯合携带者的剪接模式受到严重影响，由 75% 的内含子保留和 24% 的外显子跳跃组成。预计内含子保留会引入过早终止密码子，使异构体容易受到无义介导的衰变的影响。

.0002 肥胖（BMIQ19），对
ADCY3、1-BP DEL、NT3315 的易感性
在一名患有严重肥胖（BMIQ19；617885）的 15 岁巴基斯坦女孩（家庭 1）中，Saeed 等人（2018）鉴定出 1 bp 缺失（c.3315del, NM_004036.4）的纯合性，导致移码预计会导致提前终止密码子（Ile1106SerfsTer3）。她的未受影响的表亲父母和 2 个未受影响的同胞兄弟姐妹的突变均为杂合子，在 ExAC、dbSNP 或外显子组测序项目数据库中未发现该突变。BHK 细胞的功能分析显示，与野生型 ADCY3 相比，突变体的催化活性显着降低。

.0003 肥胖（BMIQ19），对
ADCY3、IVS15、GA、-1 的敏感性
Saeed 等人对一名严重肥胖的 6 岁巴基斯坦男孩（家庭 2）（BMIQ19；617885）进行了研究（2018）鉴定了剪接位点突变（c.2578-1G-A, NM_004036.4）的纯合性，预计会消除内含子 15 的剪接受体位点并导致外显子 16 的跳过。他的表亲父母是杂合突变，在 ExAC、dbSNP 或外显子组测序项目数据库中未发现该突变。这对父母的体重指数（BMI）分别为 35 和 30，属于中上阶层，他们超重被认为是由于偏爱富含脂肪和碳水化合物的食物。BHK 细胞的功能分析显示，与野生型 ADCY3 相比，突变体的催化活性显着降低。突变和家族信息在文本、图 1 和补充信息中不一致。

.0004 肥胖（BMIQ19），对
ADCY3、1-BP DEL、NT1268 的
易感性对于来自非近亲欧洲美国家庭（家庭 4）的一名 11 岁严重肥胖男孩（BMIQ19；617885），Saeed 等人（2018）鉴定了 ADCY3 基因缺失的复合杂合性：1-bp 缺失（c.1268del, NM_004036.4），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gly423AlafsTer19）；3-bp 框内缺失（c.3354_3356del），导致 1 个氨基酸缺失（phe1118del；600291.0005）。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。BHK 细胞中后一种突变的功能分析表明，与野生型 ADCY3 相比，突变体的催化活性显着降低。

.0005 肥胖（BMIQ19），对ADCY3、PHE1118DEL 的敏感性
用于讨论 ADCY3 基因中的 3 bp 框内缺失（c.3354_3356del、NM_004036.4），导致 1 个氨基酸（phe1118del）缺失，该氨基酸在一名严重肥胖的 11 岁男孩中以复合杂合状态被发现（BMIQ19；617885），作者：Saeed 等人（2018），参见 600291.0004。