RAD54 样； RAD54L

RAD54、酿酒酵母、类似 HR54 的同源物
HRAD54

HGNC 批准的基因符号：RAD54L

细胞遗传学定位：1p34.1 基因组坐标（GRCh38）：1:46,247,687-46,278,476（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

双链 DNA 断裂的修复对于体细胞中的同源重组至关重要，以保护 DNA 免受电离辐射和其他基因毒素的损伤。rad52 途径是酿酒酵母中同源重组所必需的。卡纳尔等人（1996）寻找酵母 rad54 的哺乳动物同源物，它是该途径的重要组成部分，也是 rad52 组的成员。Kanaar 等人使用带有简并引物的 RT-PCR（1996）鉴定了酿酒酵母 rad54 的小鼠和人类同源物。人类同源物 HR54 与酵母蛋白有 48% 相同，属于 SNF2/SWI2 家族，其特征是在 DNA 依赖性 ATP 酶中发现的氨基酸基序。SNF2/SWI2 家族中的蛋白质参与 DNA 代谢的许多方面，包括转录、修复和重组。HR54蛋白位于细胞核中，与其核定位信号一致，并且在DNA代谢中具有潜在功能。HR54 的表达在 G1 期晚期增加约 3 倍；这种模式与酵母中的模式相似。HR54 能够部分补充酿酒酵母 rad54 缺失细胞的 DNA 修复缺陷。通过 Northern blot 分析，Kanaar 等人（1996）表明HR54的小鼠同系物的表达在淋巴和生殖细胞发育的器官中增加。小鼠精母细胞中的表达量比精子细胞中的表达量高 3 倍，表明 HR54 在减数分裂重组中发挥作用。HR54 能够部分补充酿酒酵母 rad54 缺失细胞的 DNA 修复缺陷。通过 Northern blot 分析，Kanaar 等人（1996）表明HR54的小鼠同系物的表达在淋巴和生殖细胞发育的器官中增加。小鼠精母细胞中的表达量比精子细胞中的表达量高 3 倍，表明 HR54 在减数分裂重组中发挥作用。HR54 能够部分补充酿酒酵母 rad54 缺失细胞的 DNA 修复缺陷。通过 Northern blot 分析，Kanaar 等人（1996）表明HR54的小鼠同系物的表达在淋巴和生殖细胞发育的器官中增加。小鼠精母细胞中的表达量比精子细胞中的表达量高 3 倍，表明 HR54 在减数分裂重组中发挥作用。

▼ 基因功能

Solinger 等人（2002）表明 RAD54 蛋白可将 RAD51（179617）从双链 DNA（dsDNA）上形成的核蛋白丝中解离出来。添加 RAD54 蛋白克服了与底物 dsDNA 结合的 RAD51 蛋白对 DNA 链交换的抑制。RAD51 解离和 DNA 链交换测定中的物种偏好强调了特定 RAD54-RAD51 蛋白质相互作用的重要性。RAD51 蛋白在 ATP 水解后无法释放 dsDNA，使其在 DNA 链交换后粘在异源双链 DNA 产物上。作者认为 RAD54 蛋白参与 RAD51-dsDNA 丝的周转。

布格里夫等人（2006）表明 RAD54 以高特异性结合霍利迪连接体样结构，并以 ATP 酶依赖性方式促进其双向分支迁移。该活性似乎在人类和酵母 Rad54 直向同源物中是保守的。在体外，Rad54 已被证明可以刺激 Rad51（一种关键的同源重组蛋白）的 DNA 配对。然而，遗传数据表明，Rad54 蛋白也可能在 Rad51 之后的同源重组后期发挥作用。布格里夫等人（2006）得出结论，新的 DNA 分支迁移活性与 Rad54 蛋白的晚期同源重组功能完全一致。

▼ 测绘

Kanaar 等人的地图（1996）使用荧光原位杂交将 HR54 基因定位到染色体 1p32。

▼ 分子遗传学

重组修复蛋白 RAD51 与肿瘤抑制因子 BRCA1（113705）和 BRCA2（600185）的关联表明同源重组的缺陷是肿瘤形成的原因。这一观点得到了以下事实的支持：与 MRE11/RAD50 修复复合物（NBS1；602667）相关的蛋白质在奈梅亨断裂综合征（251260）中发生突变，该综合征的特点是癌症发病率增加和对电离辐射的敏感性增加。由于 RAD51 与 RAD52（600392）上位组的其他成员以及 BRCA 蛋白形成复合物，因此有理由询问 RAD52 上位组成员的改变是否会导致肿瘤的发展。松田等人（1999）描述了RAD54功能区的错义突变以及原发性癌症中异常剪接导致的野生型RAD54表达的缺失。由于 RAD54 是与 RAD51 相关的重组蛋白，这是第一个遗传证据表明癌症可能是由涉及同源重组的修复过程中的缺陷引起的。他们在结肠腺癌中观察到 RAD54 基因的 pro63 到 his 突变（603615.0001），在非霍奇金淋巴瘤中观察到 val444 到 glu 突变（603615.0002）。尽管密码子 63 处的 pro 和密码子 444 处的 val 位于解旋酶基序之外，但 Matsuda 等人（1999）认为这些氨基酸取代可能影响 RAD54 的功能。Matsuda 等人证明了突变（1999）所研究的肿瘤中很少见：95 例乳腺癌、13 例结直肠癌和 24 例淋巴瘤。这是第一个遗传证据表明癌症可能是由涉及同源重组的修复过程的缺陷引起的。他们在结肠腺癌中观察到 RAD54 基因的 pro63 到 his 突变（603615.0001），在非霍奇金淋巴瘤中观察到 val444 到 glu 突变（603615.0002）。尽管密码子 63 处的 pro 和密码子 444 处的 val 位于解旋酶基序之外，但 Matsuda 等人（1999）认为这些氨基酸取代可能影响 RAD54 的功能。Matsuda 等人证明了突变（1999）所研究的肿瘤中很少见：95 例乳腺癌、13 例结直肠癌和 24 例淋巴瘤。这是第一个遗传证据表明癌症可能是由涉及同源重组的修复过程的缺陷引起的。他们在结肠腺癌中观察到 RAD54 基因的 pro63 到 his 突变（603615.0001），在非霍奇金淋巴瘤中观察到 val444 到 glu 突变（603615.0002）。尽管密码子 63 处的 pro 和密码子 444 处的 val 位于解旋酶基序之外，但 Matsuda 等人（1999）认为这些氨基酸取代可能影响 RAD54 的功能。Matsuda 等人证明了突变（1999）所研究的肿瘤中很少见：95 例乳腺癌、13 例结直肠癌和 24 例淋巴瘤。尽管密码子 63 处的 pro 和密码子 444 处的 val 位于解旋酶基序之外，但 Matsuda 等人（1999）认为这些氨基酸取代可能影响 RAD54 的功能。Matsuda 等人证明了突变（1999）所研究的肿瘤中很少见：95 例乳腺癌、13 例结直肠癌和 24 例淋巴瘤。尽管密码子 63 处的 pro 和密码子 444 处的 val 位于解旋酶基序之外，但 Matsuda 等人（1999）认为这些氨基酸取代可能影响 RAD54 的功能。Matsuda 等人证明了突变（1999）所研究的肿瘤中很少见：95 例乳腺癌、13 例结直肠癌和 24 例淋巴瘤。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 腺癌、结肠癌、体细胞
RAD54L、PRO63HIS
在结肠腺癌中，Matsuda 等人（1999）在解旋酶结构域上游的密码子 63 处发现 RAD54L 基因中的 C 到 A 颠换，将 pro 转换为 his。相应的正常组织显示出野生型序列，表明这是一种体细胞突变。

.0002 淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、躯体
RAD54L、VAL444GLU
在非霍奇金淋巴瘤组织中，Matsuda 等人（1999）在 RAD54L 基因的解旋酶结构域 III 和 IV 之间的密码子 444 处发现了 T 到 A 的颠换，将 val 转换为 glu。由于无法获得相应的正常组织，他们不知道这是否是种系突变。野生型等位基因的存在表明该肿瘤，就像具有 pro63-to-his（603615.0001）取代的结肠腺癌一样，表明这些肿瘤的突变是杂合的。

.0003 乳腺癌，侵袭性导管
RAD54L，GLY325ARG
在研究的 95 例乳腺癌之一中，Matsuda 等人（1999）在解旋酶基序 III 内的密码子 325 处发现 RAD54L 基因中的 G 到 A 转换，将甘氨酸转化为精氨酸。野生型等位基因的缺失表明肿瘤的突变是纯合的（或半合的）。相应的正常组织显示出相同的转变，表明这是种系突变。基于 gly325 到 arg 的突变废除了 AccIII 位点这一事实而开发的基于限制的筛选显示，在 100 个正常个体中不存在这种突变。该病例患者为63岁女性，无明显癌症家族史。