蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体型，F； PTRF

受体连接蛋白酪氨酸磷酸酶 LAR
白细胞抗原相关酪氨酸磷酸酶；LAR

HGNC 批准的基因符号：PTPRF

细胞遗传学定位：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:43,522,237-43,623,665（来自 NCBI）

▼ 描述

LAR（PTPRF）基因编码一种膜蛋白，该膜蛋白具有与蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（176885）同源的胞质结构域和与神经细胞粘附分子 NCAM（116930）同源的胞外结构域。

▼ 克隆和表达

人类LAR分子与细胞粘附分子非常相似，这表明它可能通过细胞-细胞或细胞-基质相互作用参与磷酸酪氨酸水平的调节。作为 LAR 功能定点诱变研究的第一步，Schaapveld 等人（1995）表征了小鼠 Ptprf 基因。

▼ 基因结构

Schaapveld 等人（1995）发现小鼠 Ptprf 基因的细胞质区域由 11 个外显子编码，仅跨过 4.5 kb 的基因组 DNA。与已知的其他哺乳动物受体样蛋白酪氨酸磷酸酶基因如Ptpra（编码LRP；176884）和Ptprc（编码Ly-5；151460）的外显子-内含子结构相比，编码鼠LAR细胞质区域的Ptprf基因部分不仅包含更小的内含子，而且包含更少的内含子。

奥格雷迪等人（1994）证明人类 LAR 基因由 33 个外显子组成，跨度超过 85 kb。外显子 2 编码成熟 LAR 蛋白中的信号序列和前 4 个氨基酸。3 个免疫球蛋白样结构域由外显子 3 至 7 编码，8 个纤连蛋白 III 型（FN-III）结构域由外显子 8 至 17 编码。外显子 18 至 22 编码近膜和跨膜结构域，外显子 23 至 33 编码 2 个保守酪氨酸磷酸酶结构域和整个 3 引物非翻译区。RT-PCR 分析揭示了 LAR mRNA 的选择性剪接。

▼ 生化特征

Ahmad 和 Goldstein（1997）报道，LAR 被合成为约 200 kD 的蛋白质，通过蛋白水解加工成 2 个非共价相关的亚基：包含细胞粘附分子结构域的 150 kD 细胞外（E）亚基，以及包含细胞外、跨膜和细胞质结构域的 85-kD 磷酸酶（P）亚基。Ahmad 和 Goldstein（1997）进行了多项研究来阐明 LAR 与胰岛素信号传导通路之间的关系。他们证明抗 LAR 抗体可抑制中国仓鼠卵巢细胞中过度表达的人胰岛素受体（147670）的活性。从细胞裂解物中对 LAR 进行免疫沉淀，并使用胰岛素受体抗体进行免疫印迹（反之亦然），结果显示 LAR 与胰岛素受体之间存在物理关联。在胰岛素刺激的大鼠肝细胞中，LAR 暂时内化到与胰岛素受体相似的内体区室中。Ahmad 和 Goldstein（1997）得出结论，LAR 作为一种蛋白质酪氨酸磷酸酶，对胰岛素信号传导途径产生负调节。

南等人（1999）确定了人 LAR 串联 D1 和 D2 结构域的晶体结构。

大多数受体样跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase），例如 CD45 和 PTPRF 分子，在细胞质片段中具有 2 个串联重复的 PTPase 结构域。辻川等人（2001）使用潜在的生理底物、胰岛素受体和 PTPRF 突变蛋白在体内检查了 PTPRF 的每个 PTPase 结构域的功能。PTPRF 与胰岛素受体相关并优先使其去磷酸化，而胰岛素受体则因胰岛素刺激而被酪氨酸磷酸化。它的关联是由 PTPase 结构域 2 介导的，因为结构域 2 中的 cys1813-to-ser 突变导致关联减弱。cys1522-to-ser突变蛋白在PTPRF PTPase结构域1催化位点上有缺陷，与酪氨酸磷酸化胰岛素受体紧密相关，但未能使其去磷酸化，表明 PTPRF PTPase 结构域 1 对于酪氨酸磷酸化胰岛素受体的去磷酸化至关重要。作者得出结论，PTPRF 的每个结构域通过体内磷酸化和去磷酸化发挥着不同的功能作用。

▼

通过原位杂交作图，Disteche 等人（1989）将 LAR 基因定位到 1p34-p32。相关的白细胞共同抗原（LCA，也称为 CD45；151460）也定位到 1 号染色体。通过原位杂交，Jirik 等人（1992）将 LAR（一种假定的肿瘤抑制基因）对应到 1p32（人类神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤中经常缺失的区域）。哈德等人（1995）发现小细胞肺癌细胞系中 PTPRF 基因和 MYCL1 基因（164850）的共扩增支持这两个基因的紧密连锁。

通过荧光原位杂交，Schaapveld 等人（1995）将 Ptprf 基因定位到小鼠 4 号染色体上。

▼ 分子遗传学

乳房和/或乳头发育不全或发育不全 2

在以色列阿拉伯血统的近亲血统中，单侧或双侧缺乏乳腺组织和/或乳头，对应到染色体 1p34（BNAH2; 616001），Borck 等人（2014）对 3 个候选基因进行了测序，并鉴定了 PTPRF 基因（179590.0001）中 2 bp 缺失的纯合性，该基因与家族中的疾病分离，但在对照中未发现。

体细胞突变

王等人（2004）对人类癌症中的酪氨酸磷酸酶基因超家族进行了突变分析，并鉴定了 6 种蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPRF; PTPRG, 176886; PTPRT, 608712; PTPN3, 176877; PTPN13, 600267; 和 PTPN14, 603155）的 83 个体细胞突变，影响了 26%结直肠癌以及一小部分肺癌、乳腺癌和胃癌。十五种突变是无义突变、移码突变或剪接位点改变，预计会导致缺乏磷酸酶活性的截短蛋白质。王等人（2004）通过生化检查了 PTPRT（最常见的蛋白质酪氨酸磷酸酶改变）中的 5 个错义突变，发现它们降低了磷酸酶活性。野生型而非突变型 PTPRT 在人类癌细胞中的表达抑制了细胞生长。王等人。

▼ 动物模型

Schaapveld 等人（1997）在小鼠胚胎干细胞中使用基因打靶来产生缺乏编码两个 Lar 磷酸酶结构域的序列的小鼠。纯合突变小鼠发育和生长正常。然而，Lar 缺陷纯合雌性的乳腺由于妊娠后期肺泡终末分化受损而无法产奶。作者得出结论，LAR 介导的信号传导可能在乳腺发育和功能中发挥重要作用。

上谷等人（2009）以预期的孟德尔比率获得了晚期 Ptprs（601576）/Ptprf 双敲除小鼠胚胎，但没有一个存活到 4 周龄，这可能是由于 Ptprs 敲除的致死性。在胚胎第 18.5 天，双敲除胚胎表现出严重的颅面缺陷，包括外脑畸形、小颌畸形和眼睑闭合失败。眼睛的其他畸形包括增生的内核层、突出的玻璃体动脉的持续存在、异常的晶状体后组织和紊乱的神经视网膜。双敲除胚胎还显示出尿路的显着异常，例如输尿管积水、肾积水、重复输尿管/肾脏系统和输尿管囊肿。Ptprs 和 Ptprf 活性的缺失阻碍了发育过程中肾总管消退所必需的细胞凋亡程序的正常执行，导致不适当的组织存活和远端输尿管成熟延迟。在细胞培养中，Ptprs 结合并负向调节 Ret 受体酪氨酸激酶（164761）的磷酸化和信号传导，而 Ptprs 诱导的细胞凋亡受到 Ret 表达的抑制。上谷等人（2009）得出结论，输尿管定位是由 RET 和 LAR 家族磷酸酶的相反作用控制的，调节细胞凋亡介导的组织形态发生。而 Ptprs 诱导的细胞凋亡则受到 Ret 表达的抑制。上谷等人（2009）得出结论，输尿管定位是由 RET 和 LAR 家族磷酸酶的相反作用控制的，调节细胞凋亡介导的组织形态发生。而 Ptprs 诱导的细胞凋亡则受到 Ret 表达的抑制。上谷等人（2009）得出结论，输尿管定位是由 RET 和 LAR 家族磷酸酶的相反作用控制的，调节细胞凋亡介导的组织形态发生。

▼ 等位基因变体（1 个选定示例）：

.0001 乳房和/或乳头发育不全或发育不全，2（1 个家族）
PTPRF，2-BP DEL，1847TG
以色列阿拉伯裔近亲血统的姐妹和兄弟及其表弟，患有单侧或双侧乳腺组织和/或乳头发育不全或发育不全（BNAH2； 616001），博克等人（2014）鉴定出 PTPRF 基因外显子 12 中 2 bp 缺失（c.1847_1848delTG）的纯合性，导致移码，预计会导致过早终止密码子（Val616GlufsTer49）。同胞未受影响的父母的突变是杂合的，在 dbSNP（版本 137）数据库中或在 NHLBI 外显子组测序项目数据库中对该位置进行测序的大约 6,400 名欧洲和非裔美国人中均未发现该突变。