胃饥饿素; GHRL

生长激素分泌受体配体
胃动素相关肽

此条目中代表的其他实体：

包含肥胖抑制素

HGNC 批准的基因符号：GHRL

细胞遗传学定位：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:10,285,665-10,292,946（来自 NCBI）

▼ 描述

Ghrelin 是生长激素促分泌受体（GHSR; 601898）的内源性配体，参与调节生长激素（GH; 139250）的释放。生长素释放肽源自一种称为前生长素释放肽原的前激素原，它还产生称为肥胖抑制素的第二种肽（Zhang 等人，2005）。

▼ 克隆与表达

称为生长激素促分泌素（GHS）的合成小分子会刺激垂体释放生长激素。它们通过生长激素促分泌受体（一种 G 蛋白偶联受体）发挥作用。小岛等人（1999）报道了大鼠胃中 GHSR 特异性内源配体的纯化和鉴定。纯化的配体是 28 个氨基酸的肽，其中丝氨酸 3 残基被正辛酰化。酰化肽在体内和体外特异性释放 GH，丝氨酸 3 处的辛酰化对于该活性至关重要。小岛等人（1999）将 GH 释放肽命名为“ghrelin”（“ghre”是“grow”一词的原始印欧语词根）。除 2 个氨基酸外，人生长素释放肽与大鼠生长素释放肽同源。大鼠和人类中生长素释放肽的出现表明，垂体释放的 GH 不仅受下丘脑生长激素释放激素（GHRH; 139190）的调节，而且还受生长素释放肽的调节。人前胃饥饿素原是从胃 cDNA 文库中分离出来的，由 117 个氨基酸组成。大鼠和人类前饥饿素原有 82.9% 相同。大鼠组织的Northern印迹分析表明，0.62 kb的前饥饿素原mRNA存在于胃中。原位杂交表明ghrelin mRNA存在于颈部至泌酸腺基部的区域。胃中胃饥饿素免疫反应细胞的分布与原位杂交发现的细胞分布相同。标记和免疫染色细胞的分布模式和形态特征表明ghrelin细胞是内分泌细胞。人前饥饿素原从胃 cDNA 文库中分离出来，由 117 个氨基酸组成。大鼠和人类前饥饿素原有 82.9% 相同。大鼠组织的Northern印迹分析表明，0.62 kb的前饥饿素原mRNA存在于胃中。原位杂交表明ghrelin mRNA存在于颈部至泌酸腺基部的区域。胃中胃饥饿素免疫反应细胞的分布与原位杂交发现的细胞分布相同。标记和免疫染色细胞的分布模式和形态特征表明ghrelin细胞是内分泌细胞。人前胃饥饿素原是从胃 cDNA 文库中分离出来的，由 117 个氨基酸组成。大鼠和人类前饥饿素原有 82.9% 相同。大鼠组织的Northern印迹分析表明，0.62 kb的前饥饿素原mRNA存在于胃中。原位杂交表明ghrelin mRNA存在于颈部至泌酸腺基部的区域。胃中胃饥饿素免疫反应细胞的分布与原位杂交发现的细胞分布相同。标记和免疫染色细胞的分布模式和形态特征表明ghrelin细胞是内分泌细胞。原位杂交表明ghrelin mRNA存在于颈部至泌酸腺基部的区域。胃中胃饥饿素免疫反应细胞的分布与原位杂交发现的细胞分布相同。标记和免疫染色细胞的分布模式和形态特征表明ghrelin细胞是内分泌细胞。原位杂交表明ghrelin mRNA存在于颈部至泌酸腺基部的区域。胃中胃饥饿素免疫反应细胞的分布与原位杂交发现的细胞分布相同。标记和免疫染色细胞的分布模式和形态特征表明ghrelin细胞是内分泌细胞。

小岛等人（1999）通过 RT-PCR 扩增但未通过 Northern 印迹分析检测到大脑中的 ghrelin 转录物。秋水仙碱治疗后进行的免疫组织化学分析显示，生长素释放肽免疫反应性神经元位于下丘脑弓状核中。

田中等人（2001）从成年小鼠睾丸中克隆了小鼠生长素释放肽的剪接变体，他们将其称为生长素释放肽基因衍生转录本（GGDT）。该变体编码通过选择性外显子 1 使用和选择性剪接产生的推导的 54 个氨基酸肽。Northern印迹分析表明，GGDT表达仅限于小鼠睾丸，并受发育调节，2周龄时睾丸中不存在，并在4周龄时增加至成年表达水平。田中等人（2001）发现从 2 周龄到 8 周龄，胃中全长 ghrelin mRNA 的丰度没有显着变化。

Seim 等人使用 RT-PCR、RACE 和计算机分析（2007）鉴定了人体组织和细胞系中的几种 GHRL 剪接变体。一些变体不编码生长素释放肽，而是编码前饥饿素原的 C 末端区域，包括肥胖素序列，并且 1 种变体仅编码肥胖素。还鉴定了 5-prime UTR 不同的剪接变体。此外，Seim 等人（2007）鉴定了源自 GHRLOS（618445）的非编码转录物，GHRLOS 是 GHRL 相对链上的一个基因。

肥胖抑制素

张等人（2005）搜索了人类生长素释放肽基因的直系同源物，并比较了来自 11 种哺乳动物物种的前生长素释放肽序列。除了紧随信号肽的已知生长素释放肽成熟肽之外，他们还鉴定了另一个保守区域，该区域两侧是潜在的转化酶裂解位点。该区域编码一个假定的 23 个氨基酸肽，其 C 末端侧翼有一个保守的甘氨酸残基，表明它可能被酰胺化。张等人（2005）将这种与生长素释放肽相关的肽命名为 obestatin，源自拉丁语“obedere”，意为吞噬，“statin”表示抑制。

▼ 基因结构

Seim 等人（2007）确定 GHRL 基因包含 6 个外显子，跨度 7.2 kb。

▼ 测绘

Scott（2000）根据 ghrelin 前体（GenBank AB029434）和对应到 3p26-p25 的 BAC（GenBank AC008116）之间的序列相似性，将编码 ghrelin 的人类基因对应到 3p26-p25。

Gross（2019）根据 GHRL 序列（GenBank AF296558）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 GHRL 基因对应到染色体 3p25.3。

▼ 基因功能

Kojima 等人（1999）发现生长素释放肽在健康人体血液中以相当高的血浆浓度循环（117.2 +/- 37.2 fmol/ml（-1）；n = 6）；这一发现，再加上静脉注射时生长素释放肽会诱导生长激素释放的发现，向作者表明，这种分子是在胃中产生并分泌的，在血液中循环以作用于垂体。

高谷等人（2000）在 4 名 28 至 37 岁的正常男性中研究了 ghrelin 的 GH 释放活性和其他作用。他们证明，生长素释放肽以剂量依赖性方式强烈刺激人类生长激素释放。每摩尔生长素释放肽比 GHRH 更有效地释放 GH。使用最低剂量的生长素释放肽（0.2 µg/kg）导致大量 GH 释放（43.3 +/- 6.0 ng/mL），对 ACTH 或 PRL 的影响最小（176760）。施用 Ghrelin 不会改变血清 LH（参见 118850）、FSH（136530）或 TSH（188540）水平。

克鲁格等人（2007）研究了脉冲式生长素释放肽给药对 10 名健康年轻男性 LH 和睾酮夜间分泌模式的影响。他们发现生长素释放肽会延迟并抑制 LH 脉冲的幅度。他们的结论是，与非人类哺乳动物一样，生长素释放肽可能主要通过抑制 LH 的分泌来影响下丘脑-垂体-性腺轴。

乔普等人（2000）表明每天外周施用生长素释放肽通过减少小鼠和大鼠的脂肪利用而导致体重增加。脑室内给予生长素释放肽会导致食物摄入量和体重呈剂量依赖性增加。大鼠血清生长素释放肽浓度因禁食而增加，并因重新喂食或口服葡萄糖而降低，但不因饮水而降低。乔普等人（2000）提出，生长素释放肽除了在调节 GH 分泌方面发挥作用外，还在需要提高代谢效率时向下丘脑发出信号。

中里等人（2001）证明生长素释放肽参与下丘脑能量稳态的调节。脑室内注射生长素释放肽强烈刺激大鼠进食并增加体重增加。生长激素释放肽还增加了遗传性生长激素缺乏的老鼠的喂养量。抗饥饿素免疫球蛋白 G 强烈抑制摄食。脑室内注射生长素释放肽后，在进食调节中最重要的区域中发现了 FOS 蛋白（164810）（一种神经元激活标志物），包括神经肽 Y（NPY；162640）神经元和刺鼠相关蛋白（AGRP；602311）神经元。NPY 和 AGRP 的抗体和拮抗剂消除了胃饥饿素诱导的进食。Ghrelin 增强 NPY 基因表达并阻断瘦素（LEP; 164160）诱导的摄食减少，暗示生长素释放肽和瘦素在摄食调节中存在竞争性相互作用。中里等人（2001）得出结论，生长素释放肽是一种摄食的生理介质，可能通过刺激摄食和生长激素的释放而具有生长调节功能。

日期等人（2001）证明了胃饥饿素在胃功能的中枢调节中的作用。具体而言，脑室内施用生长素释放肽以剂量依赖性和阿托品敏感的方式刺激胃酸分泌。迷走神经切断术消除了胃酸分泌。免疫组织化学证明在大鼠迷走神经孤束核和背运动核中诱导 Fos 表达。

卡明斯等人（2002）研究了饮食或胃绕道手术引起的体重减轻后血浆生长素释放肽的水平。他们推断，如果循环中的生长素释放肽参与了减肥的适应性反应，那么它的水平应该随着节食而上升。由于生长素释放肽主要在胃中产生，胃绕道手术后体重减轻可能会伴随生长素释放肽分泌受损。他们发现，饮食引起的体重减轻会导致血浆生长素释放肽水平升高。胃绕道手术与胃饥饿素水平显着抑制相关，这可能有助于该手术的减肥效果。

莱昂内蒂等人（2003）观察到腹腔镜 Roux-en-Y 胃旁路术（LRYGBP）和腹腔镜可调节硅胶胃束带（LASGB）之间血浆生长素释放肽水平存在显着差异，这表明每种手术都可以通过生长素释放肽参与的不同机制导致体重减轻。

小岛等人（2001）回顾了生长素释放肽的作用。这种肽存在于 X/A 样细胞的分泌颗粒中，X/A 样细胞是胃粘膜下层中发现的一种独特的内分泌细胞类型（Date 等，2000）。这些细胞含有圆形、致密、电子致密的颗粒，并充满生长素释放肽。胃饥饿素免疫反应细胞也存在于小肠和大肠中。

考利等人（2003）发现，在第三脑室附近的背侧、腹侧、室旁和弓状下丘脑核之间的一组迄今为止尚未表征的神经元中存在生长素释放肽的表达。这些神经元将传出信号发送到关键的下丘脑回路，包括产生 NPY、AGRP、阿片黑皮质素原（POMC; 176830）产品和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH; 122560）的回路。在下丘脑内，生长素释放肽主要结合在 NPY 神经元的突触前末端。使用电生理记录，Cowley 等人（2003）发现ghrelin刺激弓形NPY神经元的活性并模仿NPY在下丘脑室旁核中的作用。考利等人（2003）提出，在这些位点，生长素释放肽的释放可能会刺激促食欲肽和神经递质的释放，

阿比扎伊德等人（2006）证明，生长素释放肽与小鼠和大鼠腹侧被盖区（VTA）的神经元结合，以 Ghsr 依赖性方式触发伏核中多巴胺神经元活动、突触形成和多巴胺周转的增加。直接 VTA 施用 ghrelin 引发进食，而 VTA 内递送选择性 Ghsr 拮抗剂则阻断循环 ghrelin 的食欲促进作用，并减弱禁食后的进食反弹。此外，生长素释放肽和生长激素受体缺乏的小鼠对限制喂养计划的喂养反应减弱。

迪克西特等人（2004）证明 ghrelin 及其受体 GHSR 在人 T 淋巴细胞和单核细胞中表达，其中 ghrelin 通过 GHSR 发挥作用，特异性抑制促炎性厌食细胞因子的表达，例如 IL1-β（147720）、IL6（147620）和 TNF-α（191160）。Ghrelin 对瘦素诱导的细胞因子表达产生剂量依赖性抑制，而瘦素上调人 T 淋巴细胞上的 GHSR 表达。迪克西特等人（2004）提出存在一个相互调节网络，生长素释放肽和瘦素通过该网络控制免疫细胞激活和炎症。Dixit 等人在内毒素血症小鼠模型中（2004）还表明，生长素释放肽具有有效的抗炎作用并减轻内毒素引起的厌食症。

帕戈托等人（2003）研究了一组性腺功能减退男性在旨在使低睾酮浓度正常化的治疗干预前后的循环胃饥饿素水平。经过6个月的睾酮替代治疗后，性腺功能减退症患者的生长素释放肽水平有所升高，但与两个对照组相比没有显着差异。在调整混杂变量后，在睾酮替代治疗后，生长素释放肽和雄激素之间的正相关性仍然存在。作者得出的结论是，雄激素调节人体循环中的生长素释放肽浓度。

法夸尔等人（2003）测量了胎龄较小（SGA）、适当（AGA）或较大（LGA）新生儿的 ghrelin 浓度，并观察到与 AGA 和 LGA 新生儿相比，SGA 新生儿的 ghrelin 浓度高出 40%。AGA/LGA新生儿中ghrelin与胎龄呈正相关，SGA新生儿中ghrelin与胎龄呈负相关。作者认为，生长素释放肽可能在胎儿适应宫内营养不良方面发挥生理作用。

为了确定 ghrelin 是否通过垂体或下丘脑作用释放 GH，Popovic 等人（2003）将一组主要位于下丘脑区域的器质性病变患者与匹配的对照组进行了比较。患者在胰岛素耐受试验刺激下丘脑后表现出严重的 GH 缺乏，但在施用 GHRH（139190）后出现部分反应。作者得出的结论是，当下丘脑结构不起作用时，生长素释放肽，无论是单独使用还是与 GHRH 联合使用，都无法显着释放 GH。作者假设了生长素释放肽诱导的 GH 分泌的下丘脑作用点。

Corbetta 等人的研究（2003）认为类癌和胰腺肿瘤很少引起生长素释放肽分泌过多。然而，在该系列中，发现了 1 例与肢端肥大症临床特征无关的胰腺生长素瘤。

施用胃饥饿素后，Doi 等人（2006）观察到小鼠脑、胰腺和胰岛素瘤细胞系中 Ia2-β（PTPRN2; 601698）增加，但 Ia2（PTPRN; 601773）没有增加。施用ghrelin或Ia2-β过度表达抑制胰岛素瘤细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并且通过RNA干扰抑制Ia2-β过度表达改善ghrelin对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的抑制作用。土井等人（2006）表明ghrelin对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的抑制作用至少部分是由于ghrelin诱导的Ia2-β表达增加所致。

莱迪等人（2004）研究了为期 3 个月的能量不足饮食和运动干预对体重正常的健康女性循环生长素释放肽的影响。与对照组和体重稳定组相比，减肥组的 Ghrelin 随着时间的推移显着增加（P 小于 0.05）。生长素释放肽的变化与体重变化呈负相关（r = -0.61；P 小于 0.05）。在胃饥饿素增加之前，减肥组的体脂、体重和静息代谢率显着下降。作者得出的结论是，生长素释放肽对健康年轻女性的能量稳态变化做出补偿性反应，并且生长素释放肽对体重变化表现出特别的敏感性。

杨等人（2008）发现在培养的内分泌细胞系中共转染山羊和前胃饥饿素原后，小鼠山羊（MBOAT4; 611940）辛酰化胃饥饿素。突变分析表明，山羊的胃饥饿素 Ser3 被辛酰化，这是其内分泌作用所需的修饰。

切基等人（2007）研究了血清生长素释放肽测量与其他胃损伤标志物的比较在预测自身免疫性胃炎患者是否患有萎缩性胃炎（ABG）方面的诊断用途。对所有 233 名自身免疫性胃炎患者和 211 名对照受试者进行了循环壁细胞抗体（PCA）筛查，并检测了血清生长素释放肽、胃泌素（137250）、胃蛋白酶原 I（参见 169700）和 II（169740）以及抗幽门螺杆菌抗体水平。共有 52 名患者和 28 名对照受试者接受了胃内窥镜检查。与 PCA/阴性患者相比，PCA/阳性患者的平均血清生长素释放肽水平显着较低，平均血清胃泌素水平显着较高。切基等人（2007）得出结论，生长素释放肽的分泌受到自身免疫性胃炎的负面影响，

安德鲁斯等人（2008）表明，生长素释放肽可引发小鼠下丘脑线粒体呼吸的剧烈变化，这种变化依赖于解偶联蛋白 2（UCP2；601693）。这种线粒体机制的激活对于 ghrelin 诱导的线粒体增殖和 NPY（162640）/AgRP（602311）神经元的电激活、ghrelin 触发的阿黑皮素原（POMC; 176830）表达神经元的突触可塑性以及 ghrelin 诱导的食物摄入至关重要。ghrelin 对 NPY/AgRP 神经元的 UCP2 依赖性作用是由下丘脑脂肪酸氧化途径驱动的，涉及 AMPK（参见 602739）、CPT1（600528）和 UCP2 清除的自由基。安德鲁斯等人。

在对缺乏 Mboat4 的小鼠和过度表达 Mboat4 的小鼠进行的研究中，Kirchner 等人（2009）证明 Mboat4 受营养物质可用性的调节，依赖于特定的膳食脂质作为酰化底物，并将摄入的脂质与能量消耗和身体脂肪量联系起来。基什内尔等人（2009）的结论是，ghrelin 酰化和酰化 ghrelin 的分泌可能代表 2 个孤立的过程，并且 ghrelin-MBOAT4 系统是一种信号传导途径，可警告中枢神经系统膳食卡路里的存在，而不是像人们普遍接受的那样提醒中枢神经系统膳食卡路里的存在。

在普瑞德威利综合症中的作用

为了确定 Prader-Willi 综合征（PWS; 176270）中生长素释放肽是否升高，Delparigi 等人（2002）测量了 7 名 PWS 受试者和 30 名禁食过夜的健康受试者的空腹血浆生长素释放肽浓度、身体成分和饥饿主观评级。PWS 中的平均血浆生长素释放肽浓度高于参考人群，并且在调整体脂百分比后，这种差异仍然显着。血浆生长素释放肽与主观饥饿评级之间存在正相关关系。作者得出的结论是，PWS 受试者的生长素释放肽水平升高。他们还提出，胃饥饿素可能至少部分地导致了 PWS 中观察到的食欲过盛。

哈克等人（2003）测量了平均年龄为 9.5 岁、体重指数（BMI）为 31.3 公斤/平方米的 PWS 儿童的空腹血清生长素释放肽水平。PWS 组与 4 个对照组进行比较：正常体重对照组、肥胖儿童以及黑皮质素 4 受体突变和瘦素缺乏的儿童。与 BMI 匹配的肥胖对照相比，PWS 儿童的 Ghrelin 水平显着升高（3-4 倍）。作者得出的结论是，血清生长素释放肽水平升高到本研究中记录的程度可能是 PWS 中发现的食欲不振和肥胖的促食欲因素。

费格洛娃等人（2008）研究了 40 名 PWS 儿童和 84 名对照者从 2 个月到 17 岁的血浆总生长素释放肽水平。PWS 儿童的血浆生长素释放肽水平高于对照组，无论是未接受 GH 的 3 岁以下儿童（139250）（771 vs 233 pg/ml，P 小于 0.0001），还是接受 GH 治疗的 3 岁以上儿童（428 vs 159 pg/ml，P 小于 0.0001）。作者得出结论，PWS 儿童的血浆生长素释放肽水平在任何年龄都会升高，包括生命的最初几年，因此先于肥胖的发生。

肥胖抑制素

除了生长素释放肽外，前生长素释放肽肽也产生肥胖抑制素。与生长素释放肽的食欲刺激作用相反，Zhang 等人（2005）证明用肥胖抑制素治疗大鼠可抑制食物摄入、抑制空肠收缩并减少体重增加。在成年雄性小鼠中腹腔注射酰胺化人肥胖抑制素，会以时间和剂量依赖性方式抑制食物摄入。肥胖抑制素脑室内治疗也减少了食物摄入量，类似于合成黑皮质素（176830）激动剂 MTII（melanotan-II）的食欲抑制作用。相比之下，使用非酰胺化肥胖抑制素治疗的效果较差。

沙特尔等人（2007）无法重现Zhang等人的发现（2005）肥胖抑制素与孤儿 G 蛋白偶联受体 GPR39 结合（602886）。回应 Chartrel 等人的评论（2007），张等人（2007）表示他们也无法重现这一发现。然而，张等人（2007）指出，他们可以在精确的实验条件下重现肥胖抑制素对小鼠体内影响（食物摄入量减少、胃排空反应和体重增加）的最初发现。

▼ 分子遗传学

Korbonits 等人（2002）研究了 70 名高大肥胖儿童的生长素释放肽基因。他们发现了 10 个 SNP。生长素释放肽基因的一个常见多态性，即 leu72 到 met（L72M; 605353.0002），对应于前生长素释放肽分子尾部的氨基酸变化，与体重指数较高的儿童显着相关（P = 0.001），并且与口服葡萄糖耐量试验第一部分中胰岛素分泌较低的儿童显着相关（P = 0.05），尽管没有注意到血糖水平的差异。作者得出结论，生长素释放肽基因的变异会导致儿童肥胖，并可能调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌。

乌科拉等人（2001）报道了与肥胖相关的 ghrelin 基因中的 arg51-to-gln 多态性（R51Q; 605353.0001）。

欣尼等人（2002）通过单链构象多态性分析（SSCP）筛选了 215 名极度肥胖的德国儿童和青少年（研究组 1）和 93 名体重正常的学生（研究组 2）的 ghrelin 编码区。他们在研究组 1 和研究组 2 中发现了 2 个先前描述的 SNP，R51Q（605353.0001）和 L72M（605353.0002），频率相似。因此，他们无法证实先前的发现。此外，在编码区内还发现了 2 个新变体。他们在密码子 90（605353.0003）处检测到从 gln 到 leu 的非保守氨基酸变化。他们还在 1 名健康正常体重个体中检测到移码突变（605353.0004）。作者得出的结论是，这些变异似乎都不影响体重调节。

为了确定 GHRL 突变是否影响饮食行为和代谢综合征（参见 605552）、肥胖、糖尿病和相关特征的风险，Steinle 等人（2005）对 856 个阿米什样本的 GHRL、R51Q（605363.0001）、L72M（605363.0002）（rs696217）和 Q90L（605363.0003）（rs4684677）中的 3 个错义多态性进行了基因分型，并进行了饮食行为特征和代谢综合征的关联分析。携带 51Q 等位基因的人群中代谢综合征的患病率较低（3.8% vs 15.8%；年龄和性别调整优势比 = 0.22；P = 0.031）。L72M 变异还与代谢综合征患病率增加相关（23.2% vs 13.4%；年龄和性别调整优势比 = 2.57；P = 0.02）以及较高的空腹血糖、较低的高密度脂蛋白和较高的甘油三酯水平（P = 0.02、P = 0.007 和 P = 0.04，分别）。这两个变体彼此之间不存在连锁不平衡，表明具有孤立的影响。作者得出结论，GHRL 突变可能会带来代谢综合征的风险。

▼ 动物模型

Wortley 等人（2004）培育出生长素释放肽无效的小鼠，这些小鼠存活并表现出正常的生长速度以及正常的自发食物摄入模式、下丘脑促食欲和厌食神经肽的正常基础水平，并且禁食后没有反射性食欲亢进的损害。沃特利等人（2004）得出的结论是，内源性生长素释放肽并不是食物摄入的重要调节剂。对缺乏生长素释放肽的小鼠的分析表明，当给予高脂肪饮食时，脂肪作为燃料来源的使用增加，表明内源性生长素释放肽在确定用于维持能量平衡的代谢底物类型（例如脂肪与碳水化合物）方面发挥着重要作用，特别是在高脂肪摄入的条件下。

沃特利等人（2005）证明雄性 Ghrl-null 小鼠可以免受早期高脂肪饮食引起的体重快速增加的影响；随着动物年龄的增长，体重增加的减少与肥胖的减少以及能量消耗和运动活动的增加有关。尽管缺乏生长素释放肽，这些 Ghrl 缺失小鼠却表现出 GH/IGF1（147440）轴的矛盾性保留。沃特利等人（2005）表明内源性生长素释放肽在营养物质可用性的代谢适应中发挥着重要作用。

齐格曼等人（2005）生成了 Ghsr（601898）缺失小鼠，并观察到施用 ghrelin 未能强烈刺激食物摄入或激活弓状核神经元。当喂食高脂肪饮食时，与对照小鼠相比，雌性和雄性 Ghsr-null 小鼠吃的食物更少，储存的卡路里也更少，优先利用脂肪作为能量底物，并且积累的体重和脂肪也更少。与野生型相比，Ghsr缺失小鼠的呼吸商和运动活性均显着降低，并且其血糖水平显着低于体重和身体成分相似的野生型小鼠。齐格曼等人（2005）得出结论，生长素释放肽反应途径是协调体重控制的重要组成部分，

Theander-Carrillo 等人在接受慢性脑室内注射生长素释放肽的大鼠中（2006）观察到白色和棕色脂肪组织的葡萄糖利用率增加，但对骨骼肌没有影响。在白色脂肪细胞中，各种脂肪储存促进酶的 mRNA 表达显着增加，而控制脂肪氧化限速步骤的 CPT1A（600528）的 mRNA 表达却下降。在棕色脂肪细胞中，中央生长素释放肽输注导致产热相关线粒体 UCP1（113730）和 UCP3（602044）的表达降低。这些生长素释放肽的作用是剂量依赖性的，与生长素释放肽诱导的食欲亢进无关。似乎是由交感神经系统介导的；外周给予等量的生长素释放肽后，没有观察到对脂肪细胞代谢的影响。塞安德-卡里略等人（2006）得出结论，中央生长素释放肽在控制脂肪组织细胞代谢方面具有生理相关性。

迪克西特等人（2007）报道称，胸腺内的生长素释放肽和生长素释放肽受体表达随着年龄的增长而减少。将生长素释放肽注入 14 个月大的小鼠体内，可显着改善与年龄相关的胸腺结构和胸腺细胞数量变化，增加近期胸腺迁移并改善外周 T 细胞亚群的 T 细胞受体多样性。衰老过程中 Ghrelin 诱导的胸腺生成与早期胸腺细胞祖细胞和骨髓源性造血干细胞的增强有关，而 Ghrl/Ghsr 缺陷的小鼠则表现出与年龄相关的胸腺退化加速。瘦素（164160）还可以增强老年小鼠的胸腺生成功能，但不能增强年轻小鼠的胸腺生成功能。

杰尔哈格等人（2009）提供的证据表明中央胃饥饿素信号系统是酒精奖励所必需的。在小鼠中，向脑室或涉及奖赏的被盖区域注射生长素释放肽，会增加自愿的酒精摄入量。中枢或外周施用生长素释放肽受体拮抗剂可抑制酒精摄入。此外，抑制中枢饥饿素信号传导会导致酒精诱导的运动刺激减弱、多巴胺释放减少以及条件性位置偏好受损。这些发现表明，中枢生长素释放肽信号不仅刺激奖励系统，而且也是酒精刺激该系统所必需的。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 肥胖、对
代谢综合征的易感性、对包括
GHRL、ARG51GLN 的易感性
在 96 名肥胖（601665）受试者中的 6 名中，Ukkola 等人（2001）发现前饥饿素原（R51Q）的密码子51处的arg被gln取代。这种突变是由 ghrelin 基因的密码子 346 处的 G 到 A 转变引起的，导致成熟的 ghrelin 产物的最后一个密码子（密码子 28）处的 arg 被 gln 取代。在 96 名对照受试者中未发现这种突变。欣尼等人。然而，（2002）发现肥胖和对照受试者中这种突变的频率相似。

在一项涉及 856 名阿米什参与者的研究中，Steinle 等人研究了 GHRL 变异与饮食行为以及代谢综合征风险（参见 605552）、肥胖、糖尿病和相关特征之间的关系（2005）发现携带 51Q 等位基因的人群中代谢综合征的患病率较低（3.8% vs 15.8%；年龄和性别调整优势比 = 0.22；P = 0.031）。

.0002 肥胖、代谢综合征发病年龄
、对
GHRL、LEU72MET
Ukkola 等人的易感性（2001）在 15 名肥胖者（601665）（12 名杂合子和 3 名纯合子）和 12 名对照受试者中发现了这种突变，即核苷酸 408C-A 颠换，导致 leu72 变为met（L72M）氨基酸变化。肥胖携带者中，12人为杂合子，3人为替代纯合子；在对照携带者中，全部都是杂合子。该突变位于成熟生长素释放肽的编码区之外。携带者肥胖受试者自我报告的体重问题出现的年龄往往比没有多态性的受试者低。

科博尼茨等人（2002）在 14 名受试者中发现了这个 SNP（rs696217），他们将其称为 SNP247，存在杂合性。他们指出，与仅携带野生型等位基因的儿童相比，携带这种多态性的儿童的 Z BMI 显着更高，并且携带这种 SNP 的儿童开始肥胖的年龄稍早（中位 SNP247 组为 2.0 ，野生型组为 3.5 岁；P = 0.036）。

欣尼等人（2002）在极度肥胖的儿童和青少年以及正常体重的学生中发现了这种变异。

在一项涉及 856 名阿米什参与者的研究中，Steinle 等人研究了 GHRL 变异与饮食行为以及代谢综合征风险（参见 605552）、肥胖、糖尿病和相关特征之间的关系（2005）发现 L72M 变异与代谢综合征患病率增加有关（23.2% vs 13.4%；年龄和性别调整优势比 = 2.57；P = 0.02），以及较高的空腹血糖、较低的高密度脂蛋白和较高的甘油三酯水平（分别为 P = 0.02、P = 0.007 和 P = 0.04）。

.0003 肥胖，对 GHRL 的易感性
，GLN90LEU
Hinney 等人（2002）发现了 ghrelin 基因中的一个新变体，即 A 到 T 的颠换，导致密码子 90 处的非保守氨基酸从 gln 变为 leu（Q90L; rs4684677）。极度肥胖（601665）儿童和青少年中 leu90 等位基因的频率显着高于正常体重学生。此外，他们还针对该 SNP 对 134 名体重不足的学生和 44 名体重正常的成年人进行了基因分型。极度肥胖的儿童和青少年、体重不足的学生和正常体重的成年人的基因型频率相似。

.0004 生长素释放肽多态性
GHRL、2-BP DEL、CODON 34
在健康正常体重个体中，Hinney 等人（2002）鉴定了 ghrelin 密码子 34 处的 2-bp 缺失，导致插入 36 个异常氨基酸和位置 71 处的终止密码子。该变体影响成熟 ghrelin 的编码区；据推测，该个体的生长素释放肽单倍体不足。