溶质载体家族25,成员42; SLC25A42

HGNC 批准的基因符号:SLC25A42

细胞遗传学位置:19p13.11 基因组坐标(GRCh38):19:19,063,993-19,113,029(来自 NCBI)

▼ 描述

SLC25A42 属于线粒体载体蛋白 SLC25 家族(Haitina 等,2006)。SLC25A42 是一种线粒体辅酶 A(CoA) 转运蛋白(Shamseldin 等人,2016 年总结)。

▼ 克隆和表达

通过搜索 SLC25 家族成员的数据库,Haitina 等人(2006) 鉴定了 SLC25A42 的 2 个剪接变体。推导的蛋白质含有418个氨基酸。定量实时PCR在所有检查的大鼠组织中检测到可变表达,其中在脂肪中表达最高,其次是下丘脑和包含胼胝体、穹窿、丘脑、下丘脑、视交叉、脑桥、中脑和小脑的大脑冠状切片。

▼ 基因结构

Haitina 等人(2006)确定SLC25A42基因含有7个外显子。

通过基因组序列分析进行绘图,Haitina 等人(2006) 将 SLC25A42 基因对应到 19 号染色体。他们将小鼠基因对应到 8 号染色体。

▼ 分子遗传学

Shamseldin 等人发现,一名 16 岁男孩的父母是沙特近亲,患有周期性代谢危机,伴有不同程度的脑肌病特征和神经退行性病变(MECREN; 618416)(2016) 在 SLC25A42 基因(N291D; 610823.0001) 中发现了纯合错义突变。该突变是通过外显子组分析发现的,与家族中的疾病分离,并且在 ExAC 数据库或 700 个内部对照外显子组中未发现。分子模型表明 N291 残基面向底物结合凹槽的内部。该突变无法挽救吗啡敲低 slc25a42 基因的斑马鱼的运动缺陷表型,表明该突变导致功能丧失。

阿尔曼奈等人(2018) 在来自 8 个不相关的近亲家庭的 12 名 MECREN 患者中发现了 SLC25A42 基因纯合 N291D 突变。即使在家庭内部,表型也存在很大差异,作者认为外源因素和压力源可以调节疾病的严重程度。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

尤索等人(2019) 在一名患有 MECREN 的沙特男孩中发现了纯合 N291D 突变。一名患有该疾病的无亲属关系的德国男孩的剪接位点突变是纯合的(610823.0002)。对德国患者的细胞分析没有显示典型的 SLC25A42 转录本,而是显示了 3 个异常转录本。与对照组相比,患者成纤维细胞的总细胞 CoA 减少了约 20%。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的,在所有未受影响的父母中都发现了杂合状态,证实了分离。

▼ 动物模型

Shamseldin 等人(2016) 发现斑马鱼 slc25a42 基因的吗啡啉敲低会导致早期运动发育缺陷、肌肉无力和尾巴弯曲。突变动物还存在严重的肌肉紊乱和线粒体异常,包括线粒体内膜碎片和对照组中观察到的致密膜网络的缺失。

▼ 等位基因变异体(2 个选定示例):

.0001 代谢危机,反复发作,具有不同的脑肌病特征和神经功能衰退
SLC25A42、ASN291ASP
Shamseldin 等人对一名 16 岁男孩进行了研究,该男孩的父母是沙特近亲,患有复发性代谢危象,伴有不同程度的脑肌病特征和神经功能退化(MECREN; 618416),(618416)(2016) 在 SLC25A42 基因中鉴定出纯合 c.871A-G 转换(c.871A-G,NM_178526),导致高度保守残基处的 asn291 到 asp(N291D) 取代。该突变是通过外显子组分析发现的,与家族中的疾病分离,并且在 ExAC 数据库或 700 个内部对照外显子组中未发现。分子模型表明 N291 残基面向底物结合凹槽的内部。该突变无法挽救吗啡敲低 slc25a42 基因的斑马鱼的运动缺陷表型,表明该突变导致功能丧失。

阿尔曼奈等人(2018) 在来自 8 个不相关的中东近亲家庭的 12 名 MECREN 患者中发现了 SLC25A42 基因纯合 N291D 突变。即使在家庭内部,表型也存在很大差异,作者认为外源因素和压力源可以调节疾病的严重程度。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者将 N291D 称为该人群的创始人等位基因。

尤索等人(2019) 在一名 6 岁男孩中发现了纯合 N291D 突变,该男孩由沙特近亲结婚父母所生,患有 MECREN。该突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的,在每个未受影响的亲本中都发现了杂合状态,证实了分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 代谢危机,复发性,具有不同的脑肌病特征和神经功能衰退
SLC25A42,IVS5DS,TA,+2
Iuso 等人在一名 9 岁德国男孩中发现,该男孩的父母无关,患有复发性代谢危象,伴有不同程度的脑肌病特征和神经功能退化(MECREN;618416)(2019) 在 SLC25A42 基因(c.380+2T-A, NM_178526.4) 的内含子 5 中发现纯合 T 到 A 颠换,导致剪接位点改变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的,在未受影响的父母中发现处于杂合状态,证实了分离。该变体曾在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现。对患者细胞的分析没有显示典型的 SLC25A42 转录本,而是显示了 3 个异常转录本。与对照组相比,患者成纤维细胞的总细胞 CoA 减少了约 20%。