低镁血症 3，肾脏； HOMG3
- 原发性低镁血症，由于镁的肾小管转移缺陷
- 低镁血症，孤立性肾
- 低镁血症，家族性，伴有高钙尿症和肾钙质沉着症
此条目中代表的其他实体：
- 高钙尿症，儿童期，自限性，包括
▼ 描述
家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症是一种进行性肾脏疾病，其特征是尿液中 Ca（2+） 和 Mg（2+） 排泄过多。肾功能逐渐丧失，在大约 50% 的病例中，早在生命的第二个十年就需要肾脏替代治疗（Muller 等人的总结，2006）。一些患者也可能存在釉质生成不全（Bardet et al., 2016）。
类似的肾镁消耗、肾功能衰竭和肾钙质沉着症（HOMG5; 248190） 是由另一个紧密连接基因 CLDN19（610036） 的突变引起的，其特点是与严重眼部受累相关。
有关家族性低镁血症的表型和遗传异质性的讨论，请参见 HOMG1（602014）。
▼ 临床特征
Friedman 等人（1967）描述了新生儿期婴儿的惊厥。存在原发性低镁血症，被认为是由于肠道吸收缺陷所致。相关的低钙血症可通过单独施用镁来纠正。该缺陷持续数月之久，而且父母是表亲，这表明了该缺陷的遗传基础。萨莱特等人（1970）报道了兄弟姐妹的这种疾病。
曼兹等人（1978） 描述了 2 姐妹患有多尿、低尿、低镁血症、高钙尿、晚期肾钙质沉着症、低柠檬酸盐排泄和低肾小球滤过率。酸负荷显示远端肾小管不完全性酸中毒。低镁是由于肾脏镁消耗所致。Passer（1976） 的报告支持了他们的假设，即主要缺陷是肾小管镁转运缺陷，该报告对 2 名因肠道吸收不良合并不完全肾小管酸中毒而出现低镁血症的成年患者进行了报告。两名患者均对补充镁有反应，纠正了肾脏酸化缺陷。曼兹等人（1978） 表明 Michelis 等人报告的同胞中也存在同样的疾病（1972）。已报道了五对受影响的同胞（参见，例如，Geven 等人，1987），其中包括 2 名受影响的兄弟姐妹（Evans 等，1981）。在其他报告中据说患者的父母（Paunier 和 Sizonenko，1976）和孩子（Freeman 和 Pearson，1966）受到影响。
Hennekam 和 Donckerwocke（1983） 观察到患有原发性低镁血症的中国兄妹。先证者5岁的妹妹因肠胃炎几天后手足抽搐入院。她以前从未出现过痉挛。静脉注射葡萄糖酸钙没有效果，但静脉注射氯化镁后，手足抽搐立即停止。受影响的 17 岁兄弟是在家庭筛查中被发现的。他抱怨肌肉无力已有两年多，并有手指感觉异常和自发性痉挛。静脉穿刺时，引出特鲁索征。姐姐和弟弟的血清镁分别为 0.56 和 0.49 nmol/l（正常，0.7-1.0），血清钙分别为 2.09 和 2.31 nmol/l（正常，2.25-2.75）。父母否认有近亲关系。这些作者发现总共 32 例原发性低镁血症报告病例，其中 10 例为女性。虽然症状通常在出生后的前 3 个月开始出现，但极端情况下会延迟至 36 岁。Becker 等人报道了近亲父母（1979）和弗里德曼等人（1967）。
继发性肾缺镁可由利尿剂、庆大霉素、含汞泻药、移植肾、尿路梗阻和急性肾功能衰竭的利尿期引起。由于手足抽搐和低钙血症，该疾病可能被错误地诊断为原发性甲状旁腺功能减退症，或者由于继发性肾钾消耗而被错误地诊断为 Bartter 综合征。通过发现低镁血症伴尿镁排泄量异常高来做出诊断。肾钙质沉着症很常见。软骨钙质沉着症伴关节炎是公认的镁缺乏并发症。埃文斯等人（1981）报道了2个兄弟，年龄分别为39岁和29，患有不孕症和严重少精症，但内分泌功能正常。其中一位兄弟患有感音神经性耳聋。此前尚未报道过这种疾病导致耳聋或男性不育的情况。
普拉加等人（1995） 使用“家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症”这一名称，并引用了 Michelis 等人报道的患者（1972），曼兹等人（1978），埃文斯等人（1981），乌尔曼等人（1985）和罗德里格斯-索里亚诺等人（1987）作为这种疾病的例子。他们研究了来自 5 个不同家庭的 8 名患者。诊断时的平均年龄为 15 ，范围为 5 岁至 25 岁。所有 8 名患者均患有多尿多饮；5人有眼部异常（角膜钙化、脉络膜视网膜炎、眼球震颤、近视）；5人有反复尿路感染；2 名患有复发性肾绞痛并伴有结石排出。所有病例均观察到双侧肾钙质沉着症。平均血清镁为 1.1 mg/dl，尿镁排泄量过高（70 mg/天）。除晚期肾功能不全患者外，所有病例均存在高钙尿症。血清甲状旁腺激素水平异常高。5例肾移植后血清镁、尿钙恢复正常。4个受影响家庭的26名成员均未出现低镁血症、肾功能不全或肾钙质沉着症；然而，11 人（42%）患有高钙尿症，其中 4 人出现复发性肾结石。两名家庭成员患有髓质海绵肾。在 1 个家庭中，有 2 名受影响者是堂兄弟姐妹。两个姐妹的女儿嫁给了两个兄弟。在另一个家庭中，一个兄弟姐妹中受影响的兄弟姐妹是第一表兄弟姐妹中受影响的女性的表兄弟姐妹。普拉加等人（1995）推测孤立性高钙尿症可能是杂合性表现。血清甲状旁腺激素水平异常高。5例肾移植后血清镁、尿钙恢复正常。4个受影响家庭的26名成员均未出现低镁血症、肾功能不全或肾钙质沉着症；然而，11 人（42%）患有高钙尿症，其中 4 人出现复发性肾结石。两名家庭成员患有髓质海绵肾。在 1 个家庭中，有 2 名受影响者是堂兄弟姐妹。两个姐妹的女儿嫁给了两个兄弟。在另一个家庭中，一个兄弟姐妹中受影响的兄弟姐妹是第一表兄弟姐妹中受影响的女性的表兄弟姐妹。普拉加等人（1995）推测孤立性高钙尿症可能是杂合性表现。血清甲状旁腺激素水平异常高。5例肾移植后血清镁、尿钙恢复正常。4个受影响家庭的26名成员均未出现低镁血症、肾功能不全或肾钙质沉着症；然而，11 人（42%）患有高钙尿症，其中 4 人出现复发性肾结石。两名家庭成员患有髓质海绵肾。在 1 个家庭中，有 2 名受影响者是堂兄弟姐妹。两个姐妹的女儿嫁给了两个兄弟。在另一个家庭中，一个兄弟姐妹中受影响的兄弟姐妹是第一表兄弟姐妹中受影响的女性的表兄弟姐妹。普拉加等人（1995）推测孤立性高钙尿症可能是杂合性表现。4个受影响家庭的26名成员均未出现低镁血症、肾功能不全或肾钙质沉着症；然而，11 人（42%）患有高钙尿症，其中 4 人出现复发性肾结石。两名家庭成员患有髓质海绵肾。在 1 个家庭中，有 2 名受影响者是堂兄弟姐妹。两个姐妹的女儿嫁给了两个兄弟。在另一个家庭中，一个兄弟姐妹中受影响的兄弟姐妹是第一表兄弟姐妹中受影响的女性的表兄弟姐妹。普拉加等人（1995）推测孤立性高钙尿症可能是杂合性表现。4个受影响家庭的26名成员均未出现低镁血症、肾功能不全或肾钙质沉着症；然而，11 人（42%）患有高钙尿症，其中 4 人出现复发性肾结石。两名家庭成员患有髓质海绵肾。在 1 个家庭中，有 2 名受影响者是堂兄弟姐妹。两个姐妹的女儿嫁给了两个兄弟。在另一个家庭中，一个兄弟姐妹中受影响的兄弟姐妹是第一表兄弟姐妹中受影响的女性的表兄弟姐妹。普拉加等人（1995）推测孤立性高钙尿症可能是杂合性表现。2 名受影响者是堂兄弟姐妹。两个姐妹的女儿嫁给了两个兄弟。在另一个家庭中，一个兄弟姐妹中受影响的兄弟姐妹是第一表兄弟姐妹中受影响的女性的表兄弟姐妹。普拉加等人（1995）推测孤立性高钙尿症可能是杂合性表现。2 名受影响者是堂兄弟姐妹。两个姐妹的女儿嫁给了两个兄弟。在另一个家庭中，一个兄弟姐妹中受影响的兄弟姐妹是第一表兄弟姐妹中受影响的女性的表兄弟姐妹。普拉加等人（1995）推测孤立性高钙尿症可能是杂合性表现。
查拉等人（1994） 描述了 2 名患有原发性特发性低镁血症的女性同胞，她们是近亲父母所生。两者均在 6 周龄时出现抽搐和持续性低钙血症，且抗惊厥药和/或葡萄糖酸钙无法控制。母亲和父亲的血清镁值略低于正常范围，血清钙也正常。
沙莱夫等人（1998） 描述了 15 名常染色体隐性遗传原发性家族性低镁血症患者的临床表现和长期结果。最常见（67%） 的症状是全身性低钙低镁血症癫痫发作，平均年龄为 4.9 周。诊断后不久就接受高剂量肠内镁治疗的 13 名婴儿发育正常。他们的血清钙恢复到正常浓度，但血清镁无法维持在正常浓度。延迟诊断导致 2 名婴儿出现惊厥性疾病并伴有永久性神经功能障碍。未观察到已报告的长期低镁血症并发症，如肾结石、高血压、心律失常、猝死或血脂异常。
巴代特等人（2016） 检查了 5 名因 CLDN16 突变而患有家族性低镁血症、高钙尿症和肾钙质沉着症的无关患者。这些患者来自不同的地理背景，年龄从 6 岁到 45 岁不等。详细的牙科检查发现牙釉质缺陷是釉质生成不全的特征，包括界限性和弥漫性混浊、带有凹坑缺陷和/或水平凹槽的牙釉质数量减少。2 例患者多颗恒牙未能萌出，1 例乳牙持续存在。这 2 名患者的锥形束计算机断层扫描显示牙齿强直。所有患者均未观察到牙龈增生。
儿童高钙尿症，自限性
穆勒等人（2003） 研究了一个斯堪的纳维亚家庭，其中 5 名同胞中有 3 名患有自限性儿童期高钙尿症。先证者因夜间遗尿而引起注意，并被发现有明显的高钙尿症和肾髓质肾钙质沉着症。这位母亲报告说，两名年长的兄弟姐妹也有夜间遗尿和尿路感染的症状，而这些兄弟姐妹也有类似的症状。在为期 6 年的随访期间，受影响儿童的尿 Ca（2+） 排泄量连续每年减少，尽管年龄存在差异，但所有患者均随时间明显线性减少。在最年长的受影响同胞中，尽管肾脏超声仍可检测到肾钙质沉着症，但上次检查时发现 Ca（2+） 排泄正常。所有 3 名受影响儿童的肾小球滤过率均保持正常，没有证据表明髓样肾钙质沉着症进一步进展。在所有受影响的成员中，Mg（2+） 水平均在较低的正常范围内，尽管其始终低于未受影响的家庭成员，并且尿 Mg（2+） 排泄量略有升高。
除了斯堪的纳维亚血统的家庭有 3 名受影响的同胞外，Muller 等人（2003）还研究了一个西班牙家庭，该家庭的父母是二级亲属，4个兄弟中有1个患有儿童期自限性高钙尿症。该男孩在 5 岁时首次因复发性尿路感染和肾结石而受到关注。随访期间，20岁时尿Ca（2+）排泄减少并处于正常范围，肾钙质沉着症未出现进展。
▼ 测绘
Simon 等人对 12 个患有典型隐性肾低镁血症的家族进行了全基因组扫描（1999） 证明了与 3q 染色体片段的连锁，对数值为 6.8。该性状进一步定位于基因座 539-5 和 D3S1288 两侧约 1 cM 的间隔。
韦伯等人（2000）对8个低镁血症家庭进行了连锁分析，其中包括3个近亲结婚家庭。他们发现 D3S3530 与 3q27 上的微卫星标记存在连锁，最大 2 点 Lod 得分为 5.208，但没有遗传异质性的证据。单倍型分析揭示了关键的重组事件，将关键间隔缩短至 6.6 cM。
▼ 分子遗传学
通过外显子捕获，Simon 等人（1999） 在染色体 3q 位点上发现了一个与隐性肾低镁血症相关的基因，他们将其称为 paracellin-1（CLDN16; 603959）。通过 SSCP 和测序，他们在 10 个患有原发性低镁血症的家族中发现了 10 种不同的 CLDN16 突变（例如，603959.0001-603959.0009）。8个家族的突变呈纯合状态，另外2个家族的突变呈复合杂合状态。
在 8 个原发性低镁血症家族中，对应到 3q27，包括 Manz 等人最初描述的家族（1978），韦伯等人（2000）鉴定了CLDN16基因中突变的纯合性或复合杂合性（参见例如603959.0002和603959.0010-603959.0014）。
Muller 等人在 2 名患有家族性低镁血症并伴有高钙尿症和肾钙质沉着症的同胞中（2006） 鉴定了 CLDN16 基因中无义突变的纯合性（603959.0016）。其中一名同胞出现低钙手足抽搐，这种现象以前在这种疾病中从未被描述过。
Muller 等人在一名患有低镁血症和肾钙质沉着症的 2.5 岁男孩中，出生于伊朗近亲父母（2006） 鉴定了 CLDN16 基因中无义突变的纯合性（603959.0017）。患者的发育一直正常，直到 9 个月大时，他开始出现复发性尿路感染。2.5岁时超声检查发现髓质肾钙质沉着症，同时还发现低镁血症、高钙尿症和肾小球滤过率降低。
Bardet 等人在 5 名患有家族性低镁血症并伴有高钙尿症、肾钙质沉着症和釉质生成不全的无关患者中进行了研究（2016） 鉴定了 CLDN16 基因的突变：4 名来自近亲家庭的患者出现纯合突变（例如 603959.0002），而一名没有近亲家族史的刚果患者出现复合杂合突变（603959.0018-603959.0019）。
儿童高钙尿症，自限性
Muller 等人在一个斯堪的纳维亚家庭和一个患有自限性儿童高钙尿症的西班牙家庭的受影响成员中（2003） 鉴定了 CLDN16 基因中错义突变的纯合性（603959.0015）。
▼ 基因型/表型相关性
Godron 等人（2012） 回顾性分析了来自 26 个家族的 32 名患者，这些患者因 CLDN16 或 CLDN19 突变而患有家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症。仅在 CLDN19 突变患者中发现了眼部异常，这些患者也比 CLDN16 突变患者表现出更严重的肾功能损害。
