富含脯氨酸、谷氨酸和亮氨酸的蛋白质 1； PELP1

MNAR

HGNC 批准的基因符号：PELP1

细胞遗传学定位：17p13.2 基因组坐标（GRCh38）：17:4,669,773-4,704,136（来自 NCBI）

▼ 描述

PELP1 是雌激素受体（参见 ESR1；133430）介导的转录的共激活因子，也是其他核激素受体和序列特异性转录因子的辅抑制因子（Choi 等，2004）。PELP1 还在核仁蛋白复合物中发挥作用，该复合物在核糖体 RNA（rRNA）生物合成中发挥关键作用（Castle et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

瓦德拉姆迪等人（2001）使用基于纯化 PELP1 肽序列的核苷酸探针筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库，克隆了 PELP1。推导的 1,282 个氨基酸的蛋白质包含一个具有 9 个 LxxLL 基序的 N 端结构域，后面是 2 个由核定位信号分隔的中央富含半胱氨酸的区域，以及 2 个由酸性区域分隔的 C 端富含脯氨酸的区域。2个富含半胱氨酸的区域可以形成3个锌指。PELP1 还包含几个共有磷酸化位点。RNA点印迹分析检测到大多数测试组织中PELP1表达，其中睾丸、乳腺、大脑、骨骼肌和肺中表达最高。蛋白质印迹分析在人乳腺癌细胞系中检测到表观分子质量为 160 kD 的内源性 PELP1。PELP1 主要定位于分级细胞的核部分，但一些 PELP1 也与胞质部分相关。对几种小鼠组织的免疫组织化学分析检测到 Pelp1 在细胞核和细胞质中的组织特异性分布。发育中的小鼠乳腺的蛋白质印迹分析显示，怀孕期间的染色显着较高，而哺乳期间的染色较低。

▼ 基因功能

Vadlamudi 等人（2001）证明 PELP1 是 ESR1 的共激活剂。PELP1 以配体依赖性方式与 ESR1 相互作用，缺失构建体表明 PELP1 的 LxxLL 基序是相互作用所必需的。PELP1 以剂量依赖性方式增强雌激素反应元件的 17-β-雌二醇依赖性转录激活。PELP1 还与通用转录共激活因子 p300（EP300; 602700）和 CREB 结合蛋白（CREBBP; 600140）相互作用。

Balasenthil 和 Vadlamudi（2003）发现 PELP1 的过度表达使乳腺癌细胞对 17-β-雌二醇信号超敏化，导致 RB1（614041）在 ser807 和 ser821 上持续过度磷酸化，并促进乳腺癌细胞进展至 S 期。PELP1 与 RB 的 C 端口袋结构域相互作用，PELP1-RB 相互作用是 PELP1 介导的最大雌激素受体共激活功能所必需的，例如细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461）诱导。Balasenthil 和 Vadlamudi（2003）得出结论，PELP1 除了在雌激素受体转录调节中发挥作用外，还有助于 17-β-雌二醇介导的 G1/S 期进展。

崔等人（2004）确定 PELP1 作为一些核激素受体和几种序列特异性转录因子的辅抑制子，例如 AP1（165160）、TCF（参见 142410）、GCCR（138040）、NUR77（NR4A1; 139139）和 NFKB（参见 164011）。突变分析表明转录抑制需要 PELP1 的 N 端亮氨酸丰富区和 C 端谷氨酸丰富区，它们分别与 HDAC2（605164）和低乙酰化核心组蛋白相关。崔等人（2004）得出结论，PELP1 属于一类辅阻遏物，通过主动脱乙酰化来抑制组蛋白乙酰化，使用相关的 HDAC 并屏蔽核心组蛋白免受组蛋白乙酰转移酶的乙酰化。

米什拉等人（2004）发现 ESR1 和 ESR2 均上调 PELP1 启动子（601663）。PELP1 表达受到选择性雌激素受体调节剂以细胞系依赖性方式的差异调节。米什拉等人（2004）得出结论，PELP1是雌激素受体靶基因。

Kashiwaya 等人使用蛋白质印迹分析（2010）发现 TTLL4（618738）在其富含谷氨酸的拉伸区域聚谷氨酰化 PELP1，从而促进细胞生长。多谷氨酰化 PELP1 与组蛋白 H3 相互作用（参见 602810）并参与染色质重塑。此外，PELP1 与 MLL1（KMT2A；159555）-WDR5（609012）复合物的 2 个成分、SENP3（612844）和 LAS1L（300964）相互作用，并且 TTLL4 对 PELP1 的多谷氨酰化似乎可以调节这些相互作用。

城堡等人（2012）表明，LAS1L 在人类细胞系中与 PELP1、TEX10（616717）、WDR18、NOL9 和 SENP3 形成内源性核仁复合物。复合物中的所有蛋白质均与前 60S 核糖体颗粒和含有 32S rRNA 中间体的颗粒共分离，表明它们可能参与 rRNA 内转录间隔区 2（ITS2）的加工，ITS2 存在于前 32S rRNA 中。当不与核糖体前颗粒结合时，这些蛋白质似乎形成单独的复合物。通过小干扰 RNA 敲除任何复杂成分，会减少 32S pre-rRNA 向成熟 28S rRNA 的加工，并通过稳定 p53 引起 G1 期阻滞（TP53；191170）。LAS1L 和 PELP1 用 SUMO3（602231）进行苏酰化，SUMO 蛋白酶 SENP3 或其相互作用伙伴 NPM1（164040）的消耗增加了 LAS1L 和 PELP1 的 sumoylation，并导致它们从核仁重新定位到核质。RNA 聚合酶 I 的抑制（参见 616404）不会影响包含 LAS1L 和 PELP1 的复合物的组装或 NPM1 与 PELP1 的相互作用，但会减少复合物的核仁定位。城堡等人（2012）提出 PELP1 可以根据其亚细胞区室调节聚合酶 I 或 II（参见 180660）特异性 RNA 加工事件。

DNA 损伤导致促凋亡转录激活因子 p53 的 C 端结构域中的赖氨酸乙酰化。王等人（2016）发现含有酸性结构域的蛋白质，包括 SET（600960）、DAXX（603186）、PELP1 和 VPRBP（DCAF1; 617259），在人类细胞系中结合 p53 的脱乙酰化 C 端结构域并抑制 p53 功能。SET、VPRBP、DAXX 和 PELP1 也与组蛋白 H3 的脱乙酰化但不乙酰化的富含赖氨酸结构域相互作用。

▼ 基因结构

Mishra 等人（2004）确定 PELP1 基因的启动子区域包含 AP1 和 SP1（189906）的结合位点以及 2 个半雌激素反应元件。

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Vadlamudi 等人通过基因组序列分析进行绘图（2001）将 PELP1 基因对应到 17 号染色体。Balasenthil 和 Vadlamudi（2003）改进了 PELP1 基因到染色体 17p13.3 的映射。