白细胞介素 12 受体,β-1; IL12RB1

  • IL12RB
  • CD212

HGNC 批准的基因符号:IL12RB1

细胞遗传学位置:19p13.11 基因组坐标(GRCh38):19:18,058,993-18,099,026(来自 NCBI)

▼ 说明

IL12RB1 是一条受体链,与 IL12RB2(601642) 结合形成 IL12 受体(参见 IL12A、161560)。或者,IL12RB1 可以与 IL23R(607562) 结合形成 IL23 受体(参见 IL23A, 605580)(van de Vosse 等人综述,2013)。

▼ 克隆和表达

IL12 是一种异二聚体细胞因子,由基因 IL12A 和 IL12B(161561) 编码的 2 个亚基组成。蔡等人(1994) 使用单克隆抗体筛选表达淋巴母细胞 cDNA 文库,沉淀 IL12 及其结合蛋白的复合物,并鉴定出 IL12RB1。该 cDNA 编码 662 个氨基酸的 I 型跨膜蛋白,该蛋白是造血素受体超家族的成员,最类似于 IL6 信号转导器 gp130(IL6ST; 600694)。

在他们的评论中,van de Vosse 等人(2013)指出,IL12RB1 等量转录出 2 个约 2.1 kb 的成熟 mRNA。这些 mRNA 通过外显子 16 最后 13 bp 的选择性剪接而有所不同,并编码 662 和 660 个氨基酸的全长异构体,仅在最后几个氨基酸上有所不同。两种亚型均含有 24 个氨基酸的 N 端信号肽,随后是一个大的胞外结构域、一个 31 个氨基酸的跨膜结构域和一个包含 box-1 和 box-2 细胞因子受体基序的短胞质结构域。胞外结构域由 5 个纤连蛋白(FN1; 135600) III 型重复组成,其中前 2 个形成细胞因子结合区并包含特定的细胞因子受体家族特征基序。范德沃斯等人。

▼ 基因结构

Fieschi 等人(2003)指出IL12RB1基因包含17个编码外显子。

范德沃斯等人(2013) 指出 IL12RB1 基因包含 17 个外显子,跨度约为 28 kb。最后一个外显子是非编码的。此外,截短的 IL12RB1 剪接变体使用内含子 9 中的隐藏外显子。

通过荧光原位杂交作图,Yamamoto 等人(1997) 将 IL12RB1 基因定位到染色体 19p13.1。

▼ 基因功能

Chua 等人(1994) 在 COS 细胞中表达 IL12RB1,并观察到与 IL12 的低亲和力结合。针对该蛋白质产生的抗体可以抑制 IL12 诱导的受刺激淋巴细胞增殖。蔡等人(1994) 推测还存在另一种高亲和力 IL12R 成分,并且可能需要这 2 种蛋白质来产生 IL12 高亲和力受体。

普雷斯基等人(1996) 使用表达克隆技术鉴定了另一种 β 型 IL12 受体蛋白。他们将这种受体命名为 IL12R-β-2(IL12RB2;601642),并将之前鉴定的 IL12R-β 称为 β-1。β-2 基因同样以低亲和力结合 IL12,但当与 β-1 共表达时,它具有高亲和力结合和高 IL12 响应性。

罗宾逊等人(2010) 证明,小鼠感染结核分枝杆菌后,Il12rb1 在肺树突状细胞(DC) 中剪接形成变异 mRNA,编码缺乏跨膜结构域且 C 端序列改变的蛋白质,他们将其命名为 Il12rb1-δ-TM。该变体也在类​​似条件下在人类树突状细胞中诱导产生。用 Il12rb1 或 Il12rb1-δ-TM 重建 Il12rb1 -/- DC 表明,该变体增强了 Il12rb1 依赖性 DC 迁移和结核分枝杆菌特异性 T 细胞的激活。罗宾逊等人(2010) 提出 IL12RB1-δ-TM 作为 IL12RB1 依赖性 DC 功能和结核分枝杆菌免疫反应的新型正调节因子。

▼ 分子遗传学

阿尔塔尔等人(1998) 发现人类 IL12RB1 缺陷会损害分枝杆菌免疫(IMD30; 614891),de Jong 等人(1998)发现患有这种缺陷的患者存在严重的分枝杆菌和沙门氏菌感染。在人类中,干扰素γ受体(IFNGR1;107470)的缺乏会导致分枝杆菌感染的倾向(参见IMD27A,209950)并损害成熟肉芽肿的形成。阿尔塔尔等人(1998) 发现患有分枝杆菌感染的其他健康个体缺乏白细胞介素 12 受体。可以看到成熟的肉芽肿,周围是 T 细胞,中心是上皮样细胞和多核巨细胞,但发现激活的自然杀伤细胞和 T 细胞分泌的 IFN-γ 浓度降低。因此,

Interleukin-12 通过诱导 1 型辅助 T 细胞反应和干扰素 γ 产生,促进细胞介导的针对细胞内病原体的免疫。IL12 与 T 细胞和自然杀伤细胞上的高亲和力 β1/β2 异二聚体 IL12 受体复合物结合。德容等人(1998) 发现 3 个不相关的个​​体患有严重的特发性分枝杆菌和沙门氏菌感染,且与 IL12RB1 表达缺乏相关。他们的细胞缺乏 IL12R 信号传导和 IFN-γ 产生,并且他们剩余的 T 细胞反应孤立于内源性 IL12。IL12RB1 序列分析表明基因突变导致胞外域过早终止密码子。IFNGR1 基因缺陷已在家族性遗传非典型分枝杆菌感染中得到证实(209950)。

在对吞噬细胞缺陷引起的免疫缺陷的综述中,Lekstrom-Himes 和 Gallin(2000) 讨论了干扰素γ受体基因 IFNGR1(107470) 和 IFNGR2(147569) 突变导致的信号传导缺陷。他们指出,IL12RB1 处于相同的信号通路中,并且与干扰素-γ 受体任一链中的突变一样,与非典型分枝杆菌感染的播散性感染的易感性相关。

阿尔塔尔等人(2001) 通过流式细胞术、EMSA 和 ELISA 分析表明,来自 arg213-to-trp 突变(601604.0004) 的患者的 T 细胞没有可检测到的细胞表面 IL12RB1,并且不会将 STAT4(600558) 易位到细胞核或响应 IL12 产生 γ-干扰素(IFNG; 147570)。用野生型 IL12RB1 转化患者细胞恢复了这些功能。

赤星等人(2003) 在 IL12RB1 基因中发现了 3 个常见的错义变异,即 gln214 变为 arg(Q134R)、met365 变为 thr(M365T) 和 gly378 变为 arg(G378R),每个都由 SNP 引起。这些SNP几乎处于完美的连锁不平衡状态,并发现IL12RB1的2种常见单倍型:Q214-M365-G378和R214-T365-R378。在一项结核病病例对照关联研究中,Akahoshi 等人(2003)发现R214-T365-R378等位基因在结核病患者中比例过高,并且该等位基因的纯合性与结核病显着相关(OR = 2.45)。在健康个体中,该等位基因的纯合子具有较低水平的 IL12 诱导信号传导。作者认为,这种遗传变异可能会降低受体对 IL12 和 IL23(IL12 的 p40 亚基)的反应,从而使个体更容易感染结核病。

Fieschi 等人通过 SSCP 和对 120 名无关先证者(其中 100 名患有非典型分枝杆菌病)的 IL12RB1 基因进行序列分析(2003) 鉴定出来自非洲、美洲、欧洲和亚洲 17 个国家的 29 个家族的 41 名患者患有完全 IL12RB1 表面表达缺陷。这些患者为纯合子或复合杂合子,有 4 个无义突变、4 个剪接位点突变、6 个错义突变、1 个小插入、2 个大缺失和 4 个缺失/插入,总共 21 个突变等位基因。在来自相应种族的 50 名无关健康个体中未发现任何突变。34 名患者观察到儿童期机会性感染弱毒力沙门氏菌和分枝杆菌,但 3 名患者患有临床结核病,其中 1 名患有沙门氏菌病。沙门氏菌病,但不是分枝杆菌感染,是反复发作的。卡介苗疫苗和疾病可以预防环境分枝杆菌病,但不能预防沙门氏菌病。27 名接种儿童中只有 9 名发生卡介苗疾病。5 名患者在 8 岁之前死亡,其中 3 名患者死于未接种卡介苗的儿童中的鸟分枝杆菌,2 名患者死于播散性卡介苗;剩下的病人都还活着并且状况良好。菲斯基等人(2003) 提出,对于患有机会性分枝杆菌病或沙门氏菌病的儿童,应考虑 IL12RB1 缺乏,并且应在先证者的健康同胞和选定的结核病病例中进行诊断。他们的结论是,由于广泛的感染抵抗力、较低的临床外显率以及良好的感染结果,总体预后良好。菲斯基等人。

菲斯基等人(2004) 认为 IL12RB1 缺陷是导致孟德尔分枝杆菌疾病易感性综合征的最常见的遗传缺陷,当时已有来自 16 个国家的 54 名患者的报告。他们指出,其中 53 名患者在所有检查的细胞表面都缺乏 IL12RB1,这是由中断开放解读码组或破坏蛋白质折叠和稳定性的突变造成的。他们描述了这位特殊的患者,该患者的 IL12RB1 基因(601604.0004) 发生了 12,165 bp 的大框内缺失,导致细胞表面表达无功能的 IL12RB1。

范德沃斯等人(2005) 将 13 个不同的 IL12RB1 等位基因(包括 11 个氨基酸取代和 2 个主要单倍型 214Q-365M-378G 和 214R-365T-378R)转导到 IL12RB1 缺陷的人类 T 细胞中。包括 R213W(601604.0004) 在内的几种错义突变已被证明会导致产生无功能的蛋白质。C198R 突变(601604.0007) 导致 IL12RB1 部分功能,代表第一个分子证明的部分 IL12RB1 缺陷。在所有应答者中,白细胞介素 12(IL12) 不仅诱导干扰素 γ(147570),而且诱导 IL10(124092),但在无效突变等位基因中则不然,C198R 中的水平处于中等水平。与 RTR 等位基因相比,QMG 等位基因被发现是较高的 IL12 反应等位基因。范德沃斯等人(2005)表明其他几个报道的错义等位基因是功能性变异。

高桥等人(2005) 对 IL12RB1 基因进行了测序,并在 24 个日本个体中鉴定了 48 个 SNP。在一项针对 382 名日本特应性皮炎患者(ATOD;603165) 和 658 名健康日本对照者的病例对照研究中,他们鉴定了 2 个启动子多态性 -111A/T(rs393548) 和 -2C/T(rs436857),它们与隐性模型下 ATOD 风险增加显着相关(校正 p = 0.0035,OR,2.46;校正 p =分别为 0.006、OR、2.60)。孤立的 304 名日本儿童哮喘患者的 -111T 等位基因频率也远高于对照组。此外,-111T/T 基因型在 ATOD 中越来越常见,血清总 IgE 水平较高,且呈 IgE 水平依赖性。IL12RB1启动子的缺失分析表明-265至-104区域(包含-111A/T多态性位点)包含一个重要的调控元件。此外,-111A/T 取代似乎会导致基因转录活性降低,因此来自 -111A/A 个体的细胞表现出比来自 -111T 等位基因携带者的细胞更高的 IL12RB1 mRNA 水平。高桥等人(2005) 表明,在具有 -111T/T 基因型的个体中,IL12RB1 表达减少可能导致皮肤中 Th2 细胞因子的产生增加,并导致 ATOD 和其他随后的过敏性疾病的发生。因此,来自-111A/A个体的细胞表现出比来自-111T等位基因携带者的细胞更高的IL12RB1 mRNA水平。高桥等人(2005) 表明,在具有 -111T/T 基因型的个体中,IL12RB1 表达减少可能导致皮肤中 Th2 细胞因子的产生增加,并导致 ATOD 和其他随后的过敏性疾病的发生。

de Beaucoudrey 等人通过对来自健康对照或具有影响各种细胞因子信号传导途径的特定遗传特征的患者的表达 IL17(603149) 的血液 T 细胞进行有丝分裂原激活后的流式细胞术分析(2008) 发现对照组和大多数患者组的 IL17 表达存在相当大的个体差异。然而,常染色体显性高 IgE 复发性感染综合征(147060) 患者中 STAT3(102582) 的显性阴性突变以及对分枝杆菌疾病孟德尔易感性患者中 IL12B 或 IL12RB1 的无效突变在较小程度上损害了产生 IL17 的 T 细胞的发育。

范德沃斯等人(2013) 回顾了所有 IL12RB1 突变和变异的分子遗传学,并引入了 IL12RB1 变异数据库。

▼ 等位基因变异体(8 个选定示例):.

0001 免疫缺陷 30
IL12RB1、GLN32TER
De Jong 等人(1998) 在一名 26 岁的荷兰妇女中证明了 IL12RB1 基因的 gln32-to-ter(Q32X) 无义突变的纯合性,该妇女在 3 岁时患上严重的副伤寒沙门氏菌败血症(IMD30; 614891)。腹部脓肿使情况变得复杂。她 22 岁时因鸟分枝杆菌败血症就诊,并伴有广泛的纵隔淋巴结肿大。

.0002 免疫缺陷 30
IL12RB1,GLN376TER
De Jong 等人(1998) 在一名 19 岁荷兰妇女的 IL12RB1 基因中发现了 gln376-to-ter(Q376X) 无义突变的纯合性,该妇女在 4、13 和 17 岁时出现复发性系统性鸟分枝杆菌细胞内感染(IMD30; 614891),并在 4、7 和 14 岁时出现严重的系统性 B 型沙门氏菌感染。

.0003 免疫缺陷 30
IL12RB1, 409-549DEL
de Jong 等人在一名拥有近亲父母的 3 岁土耳其女孩中(1998) 证明了 IL12RB1 基因中核苷酸 409-549 的缺失。这种缺失导致移码,在 IL12RB1 基因胞外域的核苷酸位置 570 至 572(TGA) 处引入了提前终止密码子。父母双方对于缺失都是杂合的。怀疑该缺失是由剪接突变导致的,该突变导致 1 个外显子的跳跃,但 1 个侧翼内含子无法被扩增。该患者在 1 岁时接种疫苗后出现进行性牛支原体 BCG 感染(IMD30;614891),随后在 2 岁时出现严重且几乎致命的鼠伤寒沙门氏菌败血症。从组织学检查来看,该患者的 BCG 病变含有组织良好的肉芽肿浸润。

.0004 免疫缺陷 30
IL12RB1、ARG213TRP
一名 14 岁的摩洛哥男孩和他 25 岁的妹妹 Altare 等人(2001) 鉴定了 IL12RB1 基因外显子 7 中核苷酸 637 处 C 到 T 转换的纯合性,导致 arg213 到 trp(R213W) 取代。患者的父母是杂合子表兄弟姐妹。该男孩出生时接种疫苗后有播散性卡介苗病史(IMD30;614891),然后在 4 岁时出现鼠伤寒沙门氏菌腺炎,在 7 岁时出现鼠伤寒沙门氏菌败血症。所有感染对抗菌治疗反应良好。该姐妹没有出现任何不良反应,并且在接种 3 次卡介苗后,结核菌素皮试呈短暂阳性。她在 18 岁时患上腹部结核,对手术和抗分枝杆菌治疗反应良好。阿尔塔尔等人(2001) 得出结论,严重结核病患者应考虑 IL12RB1 缺乏,

.0005 免疫缺陷 30
IL12RB1, 12,165-BP DEL
Fieschi 等人之前报道过一名 6 岁男孩,其父母是居住在以色列的贝都因人的表兄弟(2003),Fieschi 等人(2004) 鉴定出 IL12RB1 基因中 12,165 bp 的框内缺失是播散性肠炎沙门氏菌病的原因(IMD30; 614891)。在 1 岁至 3 岁之间,该患者曾 8 次复发全身性沙门氏菌感染,每次都涉及相同的血清型。Staretz-Haham 等人报告了这些感染的详细临床和细菌学特征(2003)。该缺失涵盖外显子 8-13,并与非功能性 IL12RB1 的细胞表面表达相关。6 个缺失的外显子编码细胞因子结合域下游胞外域的近端 NH2 末端一半。菲斯基等人(2004) 发现 6 个单克隆抗 IL12RB1 抗体中有 5 个识别细胞表面的内部截短链。尽管如此,IL12(参见 165160)和 IL23(参见 605580)并未正常结合患者各自含有 IL12RB1 的异二聚体受体。结果,即使用高剂量的 IL12 或 IL23 刺激,信号转导子和转录激活剂 4(STAT4;600558) 也不会被磷酸化,并且患者细胞中也不会诱导干扰素 γ(147570) 的产生。逆转录病毒介导的 IL12RB1 基因转移完全修复了功能缺陷。菲斯基等人(2004)得出的结论是,在细胞表面检测到 IL12RB1 并不能排除分枝杆菌病或沙门氏菌病患者完全缺乏 IL12RB1 的可能性。IL12(参见 165160)和 IL23(参见 605580)未正常结合患者各自含有 IL12RB1 的异二聚体受体。结果,即使用高剂量的 IL12 或 IL23 刺激,信号转导子和转录激活剂 4(STAT4;600558) 也不会被磷酸化,并且患者细胞中也不会诱导干扰素 γ(147570) 的产生。逆转录病毒介导的 IL12RB1 基因转移完全修复了功能缺陷。菲斯基等人(2004)得出的结论是,在细胞表面检测到 IL12RB1 并不能排除分枝杆菌病或沙门氏菌病患者完全缺乏 IL12RB1 的可能性。IL12(参见 165160)和 IL23(参见 605580)未正常结合患者各自含有 IL12RB1 的异二聚体受体。结果,即使用高剂量的 IL12 或 IL23 刺激,信号转导子和转录激活剂 4(STAT4;600558) 也不会被磷酸化,并且患者细胞中也不会诱导干扰素 γ(147570) 的产生。逆转录病毒介导的 IL12RB1 基因转移完全修复了功能缺陷。菲斯基等人(2004)得出的结论是,在细胞表面检测到 IL12RB1 并不能排除分枝杆菌病或沙门氏菌病患者完全缺乏 IL12RB1 的可能性。即使用高剂量的 IL12 或 IL23 刺激,信号转导器和转录激活剂 4(STAT4;600558) 也不会被磷酸化,并且患者细胞中也不会诱导干扰素 γ(147570) 的产生。逆转录病毒介导的 IL12RB1 基因转移完全修复了功能缺陷。菲斯基等人(2004)得出的结论是,在细胞表面检测到 IL12RB1 并不能排除分枝杆菌病或沙门氏菌病患者完全缺乏 IL12RB1 的可能性。即使用高剂量的 IL12 或 IL23 刺激,信号转导器和转录激活剂 4(STAT4;600558) 也不会被磷酸化,并且患者细胞中也不会诱导干扰素 γ(147570) 的产生。逆转录病毒介导的 IL12RB1 基因转移完全修复了功能缺陷。菲斯基等人(2004)得出的结论是,在细胞表面检测到 IL12RB1 并不能排除分枝杆菌病或沙门氏菌病患者完全缺乏 IL12RB1 的可能性。

.0006 免疫缺陷 30
IL12RB1、IVS9DS、GC、+1
奥兹别克等人(2005) 报道了一名 11 岁土耳其女孩患有 IL12RB1 缺乏症和严重腹部结核(IMD30; 614891)。该患者的 IL12RB1 基因中存在纯合剪接位点突变(1021+1G-C),导致外显子 9 跳跃。她是健康的近亲父母的第四个孩子。与她的父母和同胞一样,她没有因接种卡介苗而产生不良影响,也没有分枝杆菌病或其他细胞内传染病的家族史。患者具有 IL12RB1 mRNA 的残余表达,但未显示响应抗原加 IL12 的 IFNG(147570) 产生增加(参见 161561)。她的耐药结核病接受了多种抗菌药物的长期治疗,在报告发布时,她的反应似乎良好。

.0007 免疫缺陷 30
IL12RB1、CYS198ARG
利希特瑙尔-卡利吉斯等人(2003) 报道了一名来自土耳其近亲家庭的男性患者,在新生儿期接种卡介苗后 2 个月内出现左腋窝和肩部局部卡介苗腺炎(IMD30; 614891)。他对传统的抗结核化疗反应良好,病变愈合,没有形成大的疤痕。2.5 岁时阑尾切除术后,他的臀部和腹股沟区域出现皮肤损伤,并从中培养出牛分枝杆菌卡介苗。病变在几年内多次复发,每次都对抗分枝杆菌抗生素治疗有反应。无沙门氏菌感染史。在患者的外周血单核细胞中发现对 IL12 的持续低反应,IL18 可以进一步增强这种反应(600953)。虽然在透化细胞中未检测到细胞表面 IL12RB1 表达,但观察到细胞内 IL12RB1 水平正常。该患者携带纯合 656T-C 转变,导致密码子 198(C198R) 处发生半胱氨酸到精氨酸的取代。每位父母均未因接种卡介苗而受到任何不良影响,他们的突变均为杂合子。在杂合亲代细胞中没有发现中间表型,例如对IL12的反应性。利希特瑙尔-卡利吉斯等人(2003) 得出结论,该患者代表 IL12RB1 部分缺乏。没有经历过 BCG 疫苗接种不良反应的人是该突变的杂合子。在杂合亲代细胞中没有发现中间表型,例如对IL12的反应性。利希特瑙尔-卡利吉斯等人(2003) 得出结论,该患者代表 IL12RB1 部分缺乏。没有经历过 BCG 疫苗接种不良反应的人是该突变的杂合子。在杂合亲代细胞中没有发现中间表型,例如对IL12的反应性。利希特瑙尔-卡利吉斯等人(2003) 得出结论,该患者代表 IL12RB1 部分缺乏。

范德沃斯等人(2005) 证实 C198R 突变产生了部分功能的蛋白质。

.0008 免疫缺陷 30
IL12RB1、3-BP DEL、EX10
在一名患有完全常染色体隐性 IL12RB1 缺陷(IMD30; 614891) 的 33 岁伊朗人中,他死于播散性多药(异烟肼和利福平)耐药结核病(TB),Tabarsi 等人(2011) 在 IL12RB1 基因的外显子 10 中发现了纯合 3-bp 缺失,而在 100 个对照中未发现该缺失。该突变导致 thr355(T355del) 缺失。患者有无并发症的卡介苗接种史,胸腹部X线检查正常,免疫功能正常,无吸烟史,HIV血清学和PCR阴性。两个疗程的标准抗结核治疗未见疗效,痰检抗酸杆菌(AFB)持续呈阳性,经PCR证实为结核分枝杆菌。血细胞未能响应 IL12 产生 IFNG(147570)(参见 161560),但它们响应 BCG 和 IFNG 产生 IL12。接受二线抗结核治疗后,患者在最初 6 个月内体重回升,然后在治疗 8 个月后出现严重腹泻,且未检测到病原体。结肠镜检查和组织学分析显示弥漫性息肉样溃疡和充满 AFB 的组织细胞。塔巴尔西等人(2011) 得出的结论是,患有播散性结核病的成人必须考虑 IL12-IFNG 回路的遗传缺陷,因为其中一些患者可能受益于 IFNG 治疗作为抗菌治疗的辅助疗法。