脑室周围结节性异位 1； PVNH1

异位，室周，X连锁显性
异位，家族性结节
结节性异位，双侧室周；NHBP；BPNH
室周异位，EHLERS-DANLOS 变体
室周结节性异位 4，前；PVNH4，前

此条目中代表的其他实体：

异位，脑室周围结节，伴有额干骺端发育不良，包括

▼ 说明

脑室周围结节性异位是一种神经元迁移障碍，神经元在发育过程中无法从脑室区适当迁移到皮质，导致脑室内壁结节性脑组织的形成。大多数受影响的 X 连锁个体是女性，而半合子男性往往会在子宫内死亡。受影响的女性通常患有癫痫，但智力正常。其他特征包括心血管系统缺陷，例如动脉导管未闭、二叶式主动脉瓣以及 Valsalva 窦或胸主动脉扩张（Fox 等人总结，1998 年）。据报道，几位患有 PVNH 和 FLNA 基因突变的患者患有一系列结缔组织异常，其特征是血管、心脏、皮肤、

脑室周围结节性异位的遗传异质性

脑室周围结节性异位是一种遗传异位性疾病：另请参见 PVNH2（608097），由染色体 20q13 上的 ARFGEF2 基因（605371）突变引起；PVNH3（608098），与 5p 异常相关；PVNH5（612881），与染色体 5q 缺失相关；PVNH6（615544），由染色体6q27上的ERMARD基因（615532）突变引起；PVNH7（617201），由染色体18q21上的NEDD4L基因（606384）突变引起；PVNH8（618185），由染色体1q42上的ARF1基因（103180）突变引起；PVNH9（618918），由染色体 5q13 上的 MAP1B 基因（157129）突变引起。

先前被指定为 Ehlers-Danlos 变体（PVNH4）的 PVNH 形式现在被认为与 X染色体连锁的 PVNH1 相同。

▼ 临床特征

Kamuro 和 Tenokuchi（1993）描述了一名 13 岁女孩、她 34 岁母亲和她 60 岁祖母的脑室周围异位结节。母亲从15岁起就患有癫痫病，但女儿和祖母没有癫痫发作。CT 上所有 3 例患者的侧脑室壁均显示多个未钙化结节。在磁共振成像（MRI）上，结节的强度与大脑灰质的强度相同，提示异位，并且没有观察到其他大脑异常。广泛的检查未能显示结节性硬化症的迹象（191100）。Kamuro 和 Tenokuchi（1993）认为，该家族中的脑室周围结节性异位代表了一种作为显性遗传的独特形式的迁移障碍。在一个日本家庭中，小田等人（1993）描述了一位母亲和 2 个女儿，她们是同父异母的姐妹，MRI 显示双侧有多发室管膜下结节，其强度与灰质相同。两姐妹的母亲和妹妹癫痫发作。没有患者表现出结节性硬化症的迹象。

Jardine 等报道的病例表明双侧脑室周围结节性异位与结节性硬化症的混淆（1996）。结节性硬化症是一对母女的初步诊断。女儿在 8 个月大时出现部分性癫痫发作。CT 显示未钙化的脑室周围结节，MRI 上显示为卵圆形，几乎连续，灰质密度大，钆未增强。对无症状母亲的脑部成像也得出了类似的结果。家族性双侧脑室周围结节性异位与结节性硬化症的区别在于，不存在严重智力障碍、颅外错构瘤和色素脱失斑。贾丁等人（1996）使用符号 FNH 来表示这种疾病，并表明它是作为 X 连锁显性遗传的，在男性中具有致死性。这是基于已报告来自 5 个家庭的 16 名女性的事实。部分性和继发性全身性癫痫发作是最常见的表现特征，尽管一些受影响的成年人没有癫痫发作。在 Jardine 等人发表报告之前，尚未报道过从婴儿期开始癫痫发作的情况（1996）。

埃克西奥格鲁等人（1996）讨论了这种疾病的遗传学和生物学，可以通过 MRI 明确诊断。病变在整个脑室周围区域形成连续带，并且可能表现为串珠。组织学研究表明，结节由高度分化的神经元组成，这些神经元定向于多个方向，但未能迁移到发育中的大脑皮层。值得注意的是，大多数患有这种疾病的女性表现出正常的智力，但患有癫痫发作和各种中枢神经系统外表现，尤其是与血管系统有关的表现。

普切等人（1998）确定了一个家庭，其中母亲患有癫痫，大女儿患有癫痫和智力低下。两名患者在 MRI 上均显示皮质下层状异位。小儿子患有严重的脑病并伴有早发性癫痫发作，MRI 发现其患有无脑畸形。

Lange 等人使用 PET 和功能磁共振成像来研究一名基因证实患有 PVNH1 的女性（2004）发现异位结节性脑室周围皮质组织功能活跃并整合到运动回路中。

杰弗里斯等人（2010）报道了一名患有室周结节性异位的 18 个月大女孩，她还患有轻度心脏缺陷。超声心动图显示肺动脉瓣多余且通畅，二尖瓣前叶裂隙伴二尖瓣关闭不全，卵圆孔未闭伴轻度左向右分流。没有证据表明存在持续性动脉导管未闭。遗传分析发现 FLNA 基因中存在杂合截短突变（W2632X; 300017.0034）。杰弗里斯等人（2010）指出，在 X 连锁的室周异位患者中报告了其他心脏缺陷，如动脉导管未闭、二尖瓣主动脉瓣和 Valsalva 窦扩张，并且粘液瘤性瓣膜病（XMVD; 314400）也与 FLNA 突变相关，

2 个单例报告表明 Ehlers-Danlos 综合征（EDS；参见 130000）与脑室周围异位之间存在关系（Cupo 等，1981；Thomas 等，1996）。在这两种情况下，受影响的雌性均表现出局灶性癫痫发作、不规则胶原原纤维和瓦尔萨尔瓦窦动脉瘤。任一个体均观察到胼胝体后部发育不全、小脑延髓池扩大、全腺泡性肺气肿和心肌梗死，但两者均未观察到。辛等人（2005）指出，由于 FLNA 突变，有时在 X 连锁 PVNH 中也会遇到这 2 例病例报告中看到的许多相同的临床和放射学特征。例如，大多数具有已知 FLNA 突变的个体是女性，患有癫痫发作，并且更多样化地患有血管异常，包括主动脉瘤、动脉导管未闭、

辛等人（2005）报道了 2 例家族性病例和 9 例散发性室周异位病例，并伴有关节过度活动和成年早期主动脉扩张的其他特征。MRI 通常显示双侧 PVNH，与 FLNA 突变导致的 PVNH 无法区分。

雷因斯坦等人（2013）报道了一组由 11 名男性和女性组成的队列，其中 FLNA 基因同时存在低等位突变和无效突变，他们表现出比之前描述的更广泛的结缔组织和血管异常。他们认为，这些异常并不是单独实体的一部分（之前被称为 PVNH 的 Ehlers-Danlos 变体），而是 PVNH1 的可变表达，所有患有这种疾病的患者都应该对其进行评估。

儿童间质性肺病

伯拉格等人（2017）报告了 6 名推测 FLNA 功能丧失突变的女性患者，她们在婴儿期出现兴趣性肺病，平均需要 11 个月（范围 5-15 个月）进行肺移植。所有患者在移植前均患有肺动脉高压并需要不断升级的呼吸机支持。移植后 19 个月至 11.3 年，5 名患者幸存下来，并通过长期免疫抑制过着不受限制的生活。一名患者在随后的心肺移植手术后死亡。所有这些患者都有严重扩张的升主动脉。

谢尔默丁等人（2017）报道了 4 名在婴儿期出现间质性肺疾病的女性，其特征主要是上叶过度充气、粗肺小叶间隔增厚和弥漫性斑片状浸润。一名患者在 3 个月时就诊，9 个月时死亡。另外 3 人的课程有所不同，但分别在 3、4 和 6 岁时有所改善。

佐佐木等人（2019）报告了 2 例新病例，并回顾了文献，在报告有 FLNA 功能丧失突变的患者中发现了 11 例儿童期发病的间质性肺病，包括对 Burrage 等人报告的 6 例病例的详细回顾（2017）。佐佐木等人（2019）指出，间质性肺疾病伴有需氧量、胸部 X 光检查显示毛玻璃样症状和过度充气，早在出生后第一天就可能出现，通常在婴儿早期就发病。所有患者都有过度充气和散在的肺不张，类似于肺气肿或 BPD。一些患者进展为肺移植或死亡。作者建议考虑对间质性肺疾病儿童进行脑部 MRI 检查，如果发现 PVNH，则检测 FLNA 突变。

脑室周围结节性异位伴额干骺端发育不良

Zenker 等人在一名患有 PVNH 并伴有额干骺端发育不良（304120）的女孩中，额干骺发育不良是一种耳腭指（OPD）谱系的骨骼发育不良（2004）在 FLNA 基因（300017.0014）的外显子 45 中发现了从头 7315C-A 颠换，导致 2 个异常转录本。曾克等人（2004）提出，双重表型是由两种功能不同、异常的细丝蛋白 A 蛋白引起的，因此代表了由于单个突变事件而导致等位基因功能获得和功能丧失表型的特殊情况。

受影响的男性

大多数双侧脑室周围结节性异位（BPNH）患者是女性，并且癫痫是其疾病的唯一临床表现。患有 PVNH 的男性很少见，除了癫痫之外，还可能出现智力低下和先天性异常。3 名患有 PVNH、小脑发育不全、严重智力低下、癫痫和并指畸形的男孩的疾病被命名为 BPNH/MR 综合征（Fink 等，1997）。

Guerrini 和 Dobyns（1998）描述了 2 名年龄分别为 8 岁和 5.5 岁、无血缘关系的男孩出现的一种“新”BPNH 综合征，伴有额鼻畸形和轻度智力低下。两者都有宽阔的鼻根、超距鼻和寡妇峰。这位 5.5 岁的患者具有 Aarskog 综合征（100050）的几个其他特征，包括披肩阴囊和隐睾。寡妇峰和披肩阴囊的组合也见于常染色体显性 Teebi 距离过远症（145420）、常染色体隐性遗传 Aarskog 样面指生殖综合征（227330）和 X 连锁 Aarskog-Scott 综合征（305400）。额鼻发育不良（136760）中很少发现轻度智力障碍，Guerrini 和 Dobyns（1998）的 5.5 岁患者中也存在小阴茎。

圭里尼等人（2004）报道了 4 个家庭，其中男性患有由 FLN1 突变引起的 PVNH。在两个家庭中，导致轻微表型的错义突变分别从母亲传给儿子和从父亲传给女儿。两种突变都发生在非保守残基中。一名患者是一名 3 岁男孩，患有轻度延迟的里程碑、双侧结节、小脑发育不全和动脉导管未闭。在第二个家庭中，先证者是一名49岁的日本男性，认知正常，38岁时出现癫痫发作。脑部 MRI 显示孤立性单侧结节，心血管检查显示主动脉瓣关闭不全。有趣的是，他受影响的女儿有更严重的表型。在第三个家庭中，一名受影响的男性患有 FLN1 突变体细胞嵌合体，在第四个家庭中，截短突变导致一名男孩出生后早期死亡。这名患有躯体嵌合体的男子患有边缘认知、双侧结节、癫痫发作和主动脉瘤；他没有将这种突变遗传给他的女儿。研究结果表明，由 FLN1 突变引起的男性 PVNH 的严重程度各不相同，并且是由不同的遗传机制造成的。

▼ 遗传

X连锁脑室周围异位以X连锁显性模式遗传。埃克西奥格鲁等人（1996）指出，在他们研究的所有 4 个家系中，这种疾病是作为显性特征遗传的，在女性中具有完全外显率。受影响的雌性的雄性后代是正常的，但雄性后代短缺且自然流产过多，这表明具有半合子突变的雄性在早期胚胎发生期间死亡（Eksioglu等人，1996）。

贾丁等人。Huttenlocher 等人（1996）指出，Huttenlocher 等人报告的一个家庭中自然流产的频率很高（1994），这与男性致命性的 X 连锁显性遗传相一致。

散发性结节性异位也有描述（Raymond 等人，1994），但散发性形式与可能的 X 连锁形式的区别在于，发生在男性、癫痫发作较晚和结节较少。

体细胞镶嵌

帕里尼等人（2004）报道了 2 名无关的轻度 PVNH 患者，其 FLNA 基因突变导致体细胞嵌合。第一个人是一名 28 岁女性，没有神经系统疾病家族史，从 14 岁起就有全身性癫痫发作，MRI 上显示薄的不连续的异位结节。心脏超声检查和凝血检查均正常。突变分析发现 FLNA 基因存在突变，该突变存在于她大约 17% 的 DNA 中。患者的女儿不携带该突变。第二个人是一名 49 岁男性，没有神经系统疾病家族史。15 岁时，他出现了复杂的部分性癫痫发作，伴有继发性全身性发作，且对治疗有抵抗力。主动脉瘤手术前的脑部 MRI 显示典型的双侧 PVNH 和小脑发育不全。认知水平处于临界水平。突变分析发现 FLNA 基因存在突变，该突变存在于 42% 的血液来源 DNA 和 69% 的毛发来源 DNA 中。该患者未受影响的女儿没有遗传该突变。帕里尼等人（2004）指出，由于 DCX（300121）和 LIS1（601545）基因突变而导致神经元迁移障碍的患者出现体细胞嵌合现象，并得出结论，这 2 例病例的轻度表型和 PVNH 的表型异质性总体上是由体细胞嵌合现象造成的。

▼ 测绘

Walsh 等人（1995）通过一个家族的连锁分析将家族性结节性异位对应到 Xq28。由于 L1CAM 基因（308840）（一种神经细胞粘附分子）位于同一区域，Jardine 等人（1996）认为它是结节性异位的候选基因。埃克西奥格鲁等人（1996）报道 NHBP 与远端 Xq28 的标记密切相关；NHBP 和 F8C 之间在 theta = 0 时的最大 2 点 lod 分数为 4.7（300841）。NHBP 对应到 Xq28 上包含 7 Mb 的物理区域。埃克西奥格鲁等人（1996）指出该区域内的候选基因包括 L1CAM 和 γ-氨基丁酸受体的 α-3 亚基（305660）。

芬克等人（1997）报道，高分辨率染色体分析显示，3 名患有 BPNH/MR 综合征的男孩中有 1 名存在 Xq28 的细微异常。使用来自 Xq28 的粘粒和 YAC 进行荧光原位杂交（FISH），进一步将这种异常特征描述为 2.25 至 3.25 Mb 的反向重复。另外2名男孩G-结合或FISH均未检测到Xq28异常。这些数据支持 BPNH 与 Xq28 的连锁分配，并将关键区域缩小到 Xq28 的远端 2.25 至 3.25 Mb。BPHN/MR 的基因剂量模型得到了对 XY（Xq）综合征男孩的观察结果的支持（Lahn 等，1994）。XY（Xq）综合征是由父亲 Xq 和 Yq 之间异常减数分裂交换引起的，导致远端 Xq28 的一部分易位到每个男孩遗传的 Y 染色体上。Lahn 等人发现，8 名男孩中有 3 名患有 XY（Xq）综合征（1994）发现 Xq28 远端 4 Mb 存在大量重复，包括 BPNH 患者中重复的所有位点。芬克等人（1997）指出，这两种综合征有许多共同的临床表现，包括严重智力低下、小头畸形、失语、癫痫发作、肌张力减退和身材矮小，但他们指出，Lahn 等人报道的男孩中没有描述并指或 BPNH（1994）。但他们指出，Lahn 等人报告的男孩中没有描述并指或 BPNH（1994）。但他们指出，Lahn 等人报告的男孩中没有描述并指或 BPNH（1994）。

▼ 分子遗传学

对于 X 连锁的脑室周围结节性异位患者，Fox 等人（1998）鉴定了 FLNA 基因的杂合突变（300017.0001-300017.0015）。FLNA 编码肌节蛋白交联磷蛋白，将配体-受体结合转导为肌节蛋白重组，这是许多细胞类型运动所必需的。福克斯等人（1998）证明了 FLN1 在发育中的皮质中存在以前未被识别的高水平表达。研究结果表明，FLN1 是神经元迁移到皮质所必需的。该突变体对雄性的致死率表明它对于胚胎发生至关重要，并且在非神经组织的发育中具有功能。

赫尔等人（2006）报道了一名患有脑室周围结节性异位、颅面部特征和严重便秘的男孩，他携带 FLNA 基因突变（300017.0024）。赫尔等人（2006）指出，对该患者进行的初步工作诊断是脑额面部综合征（参见 243310）。昂格尔等人（2007）建议 Hehr 等人报告的患者（2006）考虑到他的便秘和畸形的面部特征，他可能患有 FG 综合征 2（FGS2; 300321）。昂格尔等人（2007）在一名 FGS2 患者中发现了 FLNA 突变（300017.0028）。

Sheen 等人在 3 名具有 EDS 特征的脑室周围异位患者中（2005）鉴定了 FLNA 基因的杂合突变（300017.0017-300017.0019）。一个没有可检测到的外显子 FLNA 突变的家系证明与 Xq28 上的 FLNA 基因座呈正相关，并且该家族的受影响成员没有可检测到的 FLNA 蛋白。

Gomez-Garre 等人在来自 3 代西班牙家庭的 3 名患有脑室周围异位的女性患者中（2006）鉴定了 FLNA 基因（300017.0021）中错义突变的杂合性。除了脑 MRI 上的双侧结节性异位外，受影响女性的主要临床发现是皮肤过度伸展和关节过度活动，最初提示诊断为 EDS III 型（130020）。然而，其他临床表现（例如 1 名患者出现脊柱侧弯、脊柱前凸或漏斗胸、高弓腭、蛛网膜下腔出血以及 2 名患者出现内脏疝气）超出了 EDS III 型的典型特征。

▼ 基因型/表型相关性

在脑室周围异位中发现 FLN1 突变后，Fox 等人（1998）回顾了患者的临床病史，发现了一些 FLN1 突变患者常见的其他先天性异常。例如，11 名受影响的女性中有 3 名（显示 3 种不同的突变）出生时患有动脉导管未闭，需要手术矫正。此外，11 名患有脑室周围异位的女性中有 3 名在年轻时患过中风，而同一家谱中未受影响的女性则没有出现中风。一名受影响的女性和携带 Xq28 重复的男性的手指缩短，男性还表现出并趾和斜指。其他中枢神经系统畸形包括胼胝体尺寸减小和小脑异常，被描述为扩大的小脑延髓池或小脑囊肿，但可能代表小脑发育不全。在其他尚未确定 FLN1 突变的患者中发现动脉导管未闭的发生率较高。在 Huttenlocher 等人报告的谱系中（1994），携带与疾病相关的单倍型的受影响女性的男性后代出生时存活，但 3 天后死于严重的全身出血和器官衰竭。尸检显示，骨髓中的髓系和红系分化严重停滞，胸腺淋巴样耗竭。携带与疾病相关的单倍型的受影响女性的男性后代出生时存活，但三天后死于严重的全身出血和器官衰竭。尸检显示，骨髓中的髓系和红系分化严重停滞，胸腺淋巴样耗竭。携带与疾病相关的单倍型的受影响女性的男性后代出生时存活，但三天后死于严重的全身出血和器官衰竭。尸检显示，骨髓中的髓系和红系分化严重停滞，胸腺淋巴样耗竭。

莫罗等人（2002）报道了来自 2 个患有 BPNH 家族的 7 名受影响女性，孤立出 FLN1 基因中的 2 个新突变。两个家族中受影响的女性均表现出典型的临床表型，即轻度智力低下和癫痫。然而，携带部分功能性错义突变（300017.0008）的家族中受影响的女性在 MRI 上表现出较温和的解剖表型，很少有不对称、不连续的结节，并生下 5 名可能受影响的男孩，这些男孩在出生后几天、几周或几个月内死亡。家族 2 含有一个小缺失，导致蛋白质完全失活。莫罗等人（2002）指出，心室异位严重程度的差异并不严格对应于该疾病总体临床表现的变化。