渗出性玻璃体视网膜病变 5; EVR5

家族性渗出性玻璃体视网膜病变是一种遗传性致盲性疾病，由视网膜血管发育缺陷引起。患者之间的疾病严重程度存在很大差异，即使是同一家庭的成员之间也是如此。严重受影响的个体通常在婴儿期被登记为失明，并且可能表现出类似于视网膜发育不良的表型。相反，轻度受影响的个体通常很少或没有视觉问题，并且其周边视网膜中可能只有一小部分无血管，只能通过荧光素血管造影术检测到（Poulter 等人的总结，2012）。

有关家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）遗传异质性的讨论，请参阅 EVR1（133780）。

▼ 临床特征

图姆斯等人（2005）研究了一个患有 FEVR 的墨西哥 4 代大家庭。先证者及其祖父和一位姑婆在童年时患有双侧牵拉性视网膜脱离，而其他10名家庭成员受累程度较轻，主要表现为视网膜渗出：包括先证者父亲在内的7名成年人整个视网膜有簇状渗出物，3名年轻患者仅有孤立的渗出物。另外 3 名患者状况不明，其中 1 名是由于双侧白内障遮蔽了视网膜，还有 2 名年轻患者的远视网膜周边有轻微异常。先证者在治疗后右眼有手部运动视力，左眼视力为 20/60；他受影响的祖父和姑婆完全失明了。除白内障患者外，所有其他家庭成员的最佳矫正视力均为 20/20。对先证者及其父亲的裂隙灯检查显示，瞳孔向鼻移位，没有清晰的领圈，前房有些变浅；吲哚菁绿血管造影未能证明虹膜正常血管化；荧光素血管造影显示先证者有FEVR的典型渗出物和到达锯齿口之前外周血管的终止，以及其父亲的黄斑拖曳和周边视网膜萎缩区域。对先证者及其父亲的裂隙灯检查显示，瞳孔向鼻移位，没有清晰的领圈，前房有些变浅；吲哚菁绿血管造影未能证明虹膜正常血管化；荧光素血管造影显示先证者有FEVR的典型渗出物和到达锯齿口之前外周血管的终止，以及其父亲的黄斑拖曳和周边视网膜萎缩区域。对先证者及其父亲的裂隙灯检查显示，瞳孔向鼻移位，没有清晰的领圈，前房有些变浅；吲哚菁绿血管造影未能证明虹膜正常血管化；荧光素血管造影显示先证者有FEVR的典型渗出物和到达锯齿口之前外周血管的终止，以及其父亲的黄斑拖曳和周边视网膜萎缩区域。

尼科普洛斯等人（2010）研究了两个孤立的荷兰大家庭，将常染色体显性遗传性渗出性玻璃体视网膜病变分开。两个家族的患者都表现出 FEVR 的周围无血管区域特征。由于视网膜脱离和视网膜渗出等继发性缺陷，视力变化很大，从正常到仅光感。

▼ 遗传

Toomes 等人研究了患有家族性渗出性玻璃体视网膜病变的 4 代墨西哥大家庭（2005），遗传显示出明显的常染色体显性模式，男性之间的遗传不包括 X 连锁基因座。

▼ 图谱

通过在一个 4 代墨西哥大家庭中使用 FEVR 进行连锁分析，Toomes 等人（2005）排除了 3 个已知的常染色体显性 FEVR 基因座。

尼科普洛斯等人（2010）对 2 个荷兰大家族（“A”和“B”）进行了全基因组连锁分析，孤立了常染色体显性渗出性玻璃体视网膜病变，并获得了 A 家族 7 号染色体上 40.5 Mb 基因组区域的提示性 Lod 得分为 2.34，以及 B 家族中 7 号染色体上 16.7 Mb 区域的显着 Lod 得分为 3.31。受影响的 SNP 和微卫星等位基因个体定义了一个包含许多基因的 10 Mb 共享区间。Nikopoulos 等人使用基于阵列的序列捕获，然后进行下一代测序（2010）鉴定了 3 个候选基因的变异，这些变异在至少 4 个非重复读取中被检测到，并且在进化保守性方面具有高分。

▼ 分子遗传学

Nikopoulos 等人在 2 个荷兰大家族中使用传统桑格测序，将常染色体显性渗出性玻璃体视网膜病变定位到 7 号染色体（2010）证实候选基因 TSPAN12（A237P; 613138.0001）中检测到的变异以杂合性形式存在于两个家族的先证者及其受影响的亲属中。该变异在 140 名种族匹配的对照中未发现，但在 3 名临床状态不确定的亲属和 1 名健康个体中也检测到，表明未外显。对另外 9 名荷兰 FEVR 先证者（其中已知 FEVR 基因突变已被排除）的 TSPAN12 基因分析显示，A237P 变化与其中 2 个家庭的表型分离，而在来自第三个家庭的 2 名受影响兄弟中发现了不同的错义突变（G188R；613138.0002）。

保尔特等人（2010）在 70 名 FEVR 患者中筛选了 TSPAN12 基因，其中已知 FEVR 基因的突变已被排除，并鉴定了对照中不存在的 7 个杂合突变（参见例如 613138.0003-613138.0006）。作者指出，特定突变或突变类型与表型之间不存在相关性，并且眼睛表型的变异与其他 FEVR 引起基因报道的变异相似。

近藤等人（2011）对 90 名患有 FEVR 的日本先证者进行了 TSPAN12 基因突变筛查，并在 3 名先证者中发现了杂合突变：2 名中先前报道的 L140X 突变（613136.0004）和 1 名中的新 L245P 突变（613136.0007）。患者之间的临床体征和症状各不相同，但视网膜表现与其他已知 FEVR 突变的患者没有不同。 - 致病基因。近藤等人（2011）得出结论，突变型 TSPAN12 导致日本约 3% 的 FEVR 患者。

图姆斯等人最初研究了一个患有常染色体显性遗传 FEVR 的墨西哥 4 代大家庭的受影响成员（2005），保尔特等人（2012）分析了 TSPAN12 基因并发现了错义突变（Y138C; 613138.0008）。家庭中的分离分析显示，3个受影响最严重的个体，即先证者、他的祖父和一位叔祖母，是Y138C纯合子，而9个受影响较轻的个体，包括先证者的父母，是错义突变的杂合子。家族中不知道是否有血缘关系，但父母来自墨西哥同一个村庄，并认为他们的祖父母可能有远亲关系。先证者的 3 名同胞没有症状，间接检眼镜检查也没有显示 FEVR 迹象，Y138C 也是杂合的；保尔特等人（2012）指出，如果没有荧光素血管造影，可能会漏掉细微的缺陷，而且同胞可能太年轻，无法表现出渗出物等明显的疾病迹象。此外，之前被归类为轻度受影响的 2 名家庭成员并未携带该突变；在家中进行的复查显示存在视网膜渗出物，但没有 FEVR 的其他特征。作者认为，这些个体代表了误诊或表型，或者，他们可能存在其他 FEVR 基因的突变。对一组 10 名已知 FEVR 基因无突变的严重受影响的 FEVR/视网膜发育不良患者进行筛查，发现另外 3 名患者在 TSPAN12 中具有纯合或复合杂合突变（参见例如 613138.0009-613138.0011）。Poulter 等人注意到 FEVR 家族中出现的临床变异（2012）表明，患有严重疾病的患者实际上可能携带 2 个突变等位基因，它们要么源自同一基因，要么可能源自编码诺里蛋白（300658）-β-连环蛋白（116806）信号通路成分的其他基因。