U6 小核 RNA 生物发生磷酸二酯酶 1； USB1

U6 snRNA 生物发生磷酸二酯酶 1
16 号染色体开放解读码组 57；C16ORF57

HGNC 批准基因符号：USB1

细胞遗传学位置：16q21 基因组坐标（GRCh38）：16:57,999,602-58,021,617（来自 NCBI）

▼ 描述

U6 小核 RNA（snRNA）（参见 180692）被 TUT1（610641）转录后寡尿苷酰化，大约 90% 的 U6 snRNA 的最后一个核苷酸被修饰，形成稳定性所需的末端 2-prime,3-prime-circ 磷酸盐。USB1 是一种磷酸二酯酶，负责 U6 snRNA 3 引物末端修饰（Mroczek 等人，2012；Hilcenko 等人，2013）。

▼ 克隆和表达

通过在 16 号染色体区域寻找与伴有中性粒细胞减少症的克莱里库齐奥型皮肤异色病（604173）相关的基因，Volpi 等人（2010）识别了 USB1，他们将其称为 C16ORF57。推导的 265 个氨基酸蛋白包含 5 个螺旋结构域，在脊椎动物中高度保守。C16ORF57 在骨髓谱系细胞中显着表达。

莫罗泽克等人（2012）发现荧光标记的人类 USB1 定位于转染的 HeLa 细胞的细胞核。

▼ 基因结构

Volpi 等人（2010）确定C16ORF57基因含有7个外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Volpi 等人（2010）将 USB1 基因对应到染色体 16q13。

Hartz（2017）根据 USB1 序列（GenBank AK023216）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 USB1 基因对应到染色体 16q21。

▼ 生化特征

使用 3 维同源建模，Mroczek 等人（2012）确定 USB1 有 2 个紧密相互作用且拓扑等效的重复序列或叶瓣，具有伪 2 重旋转对称性。每个叶在 V 形活性位点裂缝内都有一个保守的 HxT/S 催化基序。

希尔琴科等人（2013）以 1.1 埃分辨率报道了人类 USB1 的晶体结构。

▼ 基因功能

Mroczek 等人使用基因筛选（2012）发现人类 USB1 补充了酵母中 Usb1 的损失，恢复了细胞生长和测试前 mRNA 的剪接。添加 U6 snRNA 也部分修复了酵母中的 Usb1 缺陷。通过小干扰 RNA 敲低 HeLa 细胞中的 USB1 不会改变 U6 snRNA 水平或显着影响前 mRNA 剪接，但由于 TUT1 3-prime 尿苷化，与对照相比，U6 snRNA 分子的长度变得更加异质。USB1 的丢失也略微降低了 U6 snRNA 的稳定性。具有 his133 或 his231 突变的人类 USB1 无法恢复 Usb1 缺陷酵母或 USB1 敲除 HEK293 细胞的生长。莫罗泽克等人（2012）得出结论，USB1 催化 U6 snRNA 中 Poly（U） 3 素端的 PO（5-prime）键裂解，导致形成 2-prime，

希尔琴科等人（2013）发现，催化组氨酸的突变或人 USB1 N 端结构域的缺失会消除其在酵母中拯救 Usb1 缺失的能力。他们表明，USB1 逐渐修剪 U6 snRNA 中的 3 素聚（A）和聚（U），并在 U6 snRNA 的 3 素末端生成 2 素、3 素环磷酸。USB1读取U6 snRNA的核苷酸A102作为暂停信号并停止修剪下游的5个尿苷。Hilcenko 等人在来自因 USB1 突变导致中性粒细胞减少症（PN; 604173）的皮肤异色症患者的淋巴母细胞中（参见分子遗传学）（2013）发现 U6 snRNA 具有异常的非模板 3 引物寡（A）尾部，这是核 RNA 监视目标的特征。

▼ 分子遗传学

Volpi 等人在来自意大利高度近亲家庭的 3 名患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症的同胞中（PN; 604173）（2010）鉴定了 C16ORF57 基因（613276.0001）中剪接位点突变的纯合性。他们还在一名无关的意大利女性患者中发现了 C16ORF57（613276.0002-613276.0003）突变的复合杂合性，该患者之前曾被 Pianigiani 等人报道过（2001）。

在一个患有 PN 的摩洛哥近亲家庭中，Tanaka 等人（2010）在 C16ORF57 基因（613276.0004）中发现了与该疾病分离的纯合 1-bp 缺失。

在先证者和他患有 PN 的表弟中，Arnold 等人（2010）鉴定了 C16ORF57 基因中的纯合无义突变（W81X; 613276.0005）。两组父母的突变都是杂合的。

在来自 8 个 PN 家族的 11 名患者中，其中包括 4 个阿萨巴斯卡血统家族，Clericuzio 等人（2011）鉴定了C16ORF57基因中的纯合和复合杂合突变（参见例如613276.0006-613276.0008）。阿萨巴斯卡家族（纳瓦霍族或阿帕奇族）的所有患者都携带相同的缺失（c.496delA；613276.0006），表明它代表了一种创始人突变。

Suter 等人在一名 PN 患者中（2016）鉴定了 USB1 基因中移码突变的纯合性（613276.0009）。没有功能研究的报道。

Colombo 等人通过对 3 名无关 PN 患者的 USB1 基因进行测序，（2018）鉴定了 USB1 基因中的纯合或复合杂合突变（613276.0002; 613276.0005; 613276.0010-613276.0011）。

Piccolo 等人在一名塞尔维亚 PN 患者中进行了研究（2021）鉴定了 USB1 基因中先前鉴定的无义突变（W81X; 613276.0011）的纯合性。该突变经三组全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。

▼ 等位基因变体（11 个选定示例）：

.0001 皮肤异色症伴中性粒细胞减少症
USB1、IVS4AS、AC、-1
来自意大利高度近亲家庭的 3 名受影响同胞患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症（PN; 604173），Volpi 等人（2010）鉴定了 C16ORF57 基因内含子 4 剪接受体位点处 504-2A-C 颠换的纯合性。随后对受影响同胞的 cDNA 分析显示，由于外显子 5 的跳过，异常转录本比正常转录本短 106 个核苷酸。

.0002 皮肤异色症伴中性粒细胞减少症
USB1, 12-BP DEL, NT683
一名患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症的意大利女性患者（PN; 604173），此前由 Pianigiani 等人报道过（2001），沃尔皮等人（2010）鉴定了 C16ORF57 基因外显子 6 中父系遗传的 12-bp 缺失（683_693+1del12）和 HVSL 结构域内高度保守的 R168 残基（613276.0003）外显子 4 中母系遗传的 502A-G 转变的复合杂合性。在 175 个匹配对照中未发现错义突变。对患者 cDNA 的分析显示 2 个异常转录本，外显子 6（父亲等位基因）和 4（母亲等位基因）出现框内跳跃。沃尔皮等人（2010）将 12 bp 缺失的编号从 666_675+1del12 更正为 683_693+1del12。

Colombo 等人对一名患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症（PN; 604173）的 6 岁意大利男孩（患者 49）进行了研究（2018）鉴定了 USB1 基因中 c.683_693+1del 突变（c.683_693+1del, NM_024598.2）的纯合性。通过USB1基因测序鉴定出该突变，父母均为突变携带者。患者淋巴细胞的转录物分析表明，单个异常转录物缺少 USB1 基因的外显子 6，预计会导致 Asp204_Gln231del，从而导致该蛋白质的第二个 His-Leu-Ser-Leu 结构域丢失。

.0003 皮肤异色症伴中性粒细胞减少症
USB1、EX4、502A-G
讨论 Volpi 等人在皮肤异色症和中性粒细胞减少症（PN; 604173）患者中以复合杂合状态发现的 C16ORF57 基因外显子 4 中的 502A-G 转变（2010），参见 613276.0002。

.0004 皮肤异色症伴中性粒细胞减少症
USB1, 1-BP DEL, 179C
来自摩洛哥近亲家庭的 3 名受影响同胞患有皮肤异色症和中性粒细胞减少症（PN; 604173），Mostefai 等人先前研究过（2008），田中等人（2010）鉴定了 C16ORF57 基因中 1 bp 缺失（179delC）的纯合性，预计会导致移码和提前终止（Pro60fsTer54）。未受影响的父母的突变是杂合的，而在未受影响的姐妹中未发现这种突变。

.0005 皮肤异色症伴中性粒细胞减少症
USB1，TRP81TER
在一名 8 岁先证者及其表弟中，患有皮肤异色症并伴有中性粒细胞减少症（PN; 604173），Arnold 等人（2010）鉴定了 C16ORF57 基因中的纯合 c.243G-A 转变，导致 trp81 到 ter（W81X; 613276.0005）的取代。两组父母的突变都是杂合的。没有功能研究的报道。

Walne 等人在一名诊断为 Rothmund-Thompson 综合征的 PN 患者中（2010）鉴定了 C16ORF57 基因中 W81X 突变的纯合性。

Colombo 等人对一名患有 PN 的 36 岁意大利男子（48 号患者）进行了研究（2018）鉴定了 USB1 基因中 2 个突变的复合杂合性：W81X 和外显子 5 中的 c.541C-T 转换，导致 gln181 到 ter（Q181X; 613276.0011）的取代。通过USB1基因测序鉴定出该突变，父母均为突变携带者。患者淋巴细胞的转录物分析表明，每个 USB1 等位基因的转录物减少，表明部分逃脱了无意义介导的衰变，可能导致异常截短的蛋白质。

.0006 伴有中性粒细胞减少症的皮肤异色症
USB1, 1-BP DEL, 496A
在来自 3 个 Athabaskan 血统家族的 4 名伴有中性粒细胞减少症的皮肤异色症患者（PN; 604173）中，Clericuzio 等人（2011）鉴定了 C16ORF57 基因中 1 bp 缺失（c.496delA）的纯合性，导致移码。在一名阿萨巴斯卡人和白人父母的患者中，Clericuzio 等人（2011）鉴定了 c.496delA 突变和 4 bp 缺失的复合杂合性（c.489_492del4; 613276.0006）。没有功能研究的报道。

.0007 伴有中性粒细胞减少症的皮肤异色症
USB1, 4-BP DEL, NT489
有关 C16ORF57 基因中 4-bp 缺失（c.489_492del4）的讨论，该基因在患有中性粒细胞减少症的皮肤异色症患者（PN; 604173）中以复合杂合状态发现，请参见 613276.0005。

.0008 皮肤异色症伴中性粒细胞减少症
USB1, IVS2AS, GA, -1
在 2 个亚洲印度家庭的受影响成员中，皮肤异色症伴中性粒细胞减少症（PN; 604173），Clericuzio 等人（2011）鉴定了 C16ORF57 基因内含子 2（c.266-1G-A）剪接位点突变的纯合性。没有功能研究的报道。

.0009 伴有中性粒细胞减少症的皮肤异色症
USB1, 1-BP DUP, 334C
在患有中性粒细胞减少症的皮肤异色症患者中（PN; 604173），Suter 等人（2016）鉴定了 USB1 基因外显子 3（c.334_335dupC, NM_024598.3）中移码突变的纯合性，导致移码和提前终止（Arg112ProfsTer31）。没有功能研究的报道。

.0010 皮肤异色症伴中性粒细胞减少症
USB1, 1-BP DEL, 531A
在一名土耳其男孩（患者 32）中，患有皮肤异色症伴中性粒细胞减少症（PN; 604173），Colombo 等人（2018）鉴定了 USB1 基因外显子 5 中 1 bp 缺失（c.531delA, NM_024598.2）的纯合性，预计会导致移码（His179fsTer86），其氨基酸长度与野生型蛋白相同，但 C 末端最后 85 个残基的组成不同。通过USB1基因测序鉴定出该突变，父母均为突变携带者。预计该突变会导致四肽基序丢失并影响 2H 活性位点。

.0011 伴有中性粒细胞减少症的皮肤异色症
USB1，GLN181TER
用于讨论 USB1 基因外显子 5 中的 c.541C-T 转换（c.541C-T，NM_024598.2），导致 gln181 至 ter（Q181X）取代，该替换是在患有中性粒细胞减少症的异色皮肤病患者中发现的复合杂合状态（ PN；604173），作者：Colombo 等人（2018），参见 613276.0005。

Piccolo 等人在一名塞尔维亚 PN 患者中进行了研究（2021）鉴定出 USB1 基因中 W81X 的纯合性。该突变经三组全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。