动脉迂曲综合征; ATORS

• ATS
• 动脉迂曲

▼ 描述

动脉迂曲综合征是一种罕见的结缔组织疾病，其特征是大动脉普遍迂曲、伸长、狭窄和动脉瘤。还可能观察到皮肤和关节异常，包括皮肤过度伸展或过度松弛、关节松弛或挛缩以及腹股沟疝气。其他异常包括小颌畸形、拉长脸、高腭、喙鼻、滑疝和脑室肥大（Coucke 等人的总结，2006）。

▼ 临床特征

来自土耳其安卡拉的 Ertugrul（1967） 描述了一名 10 岁女孩的所有主要动脉（包括主动脉）普遍弯曲和伸长。注意到脸颊毛细血管扩张、高腭、主动脉瓣反流和动脉内弹性膜的组织学碎片。兄弟三人都安然无恙。父母也都身体健康。没有对血缘关系发表任何评论。Beuren 等人报告的男孩可能也存在同样的情况（1969）。存在多处肺动脉狭窄。Lees 等人报告的孩子（1969） 患有迂曲的全身动脉和多处肺动脉狭窄，但皮肤被认为过度拉伸，与 Ehlers-Danlos 综合征一致（EDS；参见 130000）。韦尔奇等人报告的同胞（1971） 的特征表明皮肤松弛（219100） 伴有严重程度的动脉迂曲。父母是近亲结婚。父亲和他的许多亲戚的关节松弛被解释为 EDS 的良性过度活动形式（130020）。

弗朗西斯基尼等人（2000）描述了一名患有动脉迂曲综合征的男性患者，包括所有主要动脉普遍迂曲和伸长、皮肤柔软、关节松弛、严重圆锥角膜以及颈动脉和颅内动脉弥漫性迂曲。细胞化学研究排除了 EDS 类型 IV（130050） 和 VII（225410）。作者认为，该患者的兄弟姐妹因不明原因早逝，可能患有相同的病症，符合常染色体隐性遗传病因。

Coucke 等人研究了来自 2 个家庭的摩洛哥患者的临床情况（2003） 包括主动脉、肺动脉、锁骨下动脉和肾动脉的迂曲，如超声心动图、血管造影和/或 CT 扫描所示。其中一些患者存在的其他临床特征是皮肤和关节过度松弛和/或肺动脉和升主动脉扩张、动脉瘤和狭窄。第三个家庭来自西西里岛南部，有4名成员出现主动脉迂曲，2名成员还出现严重肺动脉狭窄。一些患者有胃疝、腹股沟疝、肠伸长和圆锥角膜。有些人发现有软鼻软骨和小颌畸形。

加德拉等人（2004） 报道了一个具有 3 个相互关联的同胞的意大利血统，其中 5 名患者表现出 ATS 症状。特别是，4 名成年患者出现动脉迂曲和主动脉伸长。其中两名患者的动脉迂曲程度最严重，还表现出肺动脉主干周围严重狭窄。第五位年轻患者在没有动脉迂曲的情况下表现出严重的肺动脉瓣狭窄。所有患者均表现出 EDS 体征：皮肤柔软，皮下组织丰富，关节松弛，疝气，培养的皮肤成纤维细胞中纤连蛋白和肌节蛋白微丝的细胞外基质紊乱。连锁分析排除了已知与各种形式的埃勒斯-当洛斯综合征和其他结缔组织疾病有关的基因，

韦塞尔斯等人（2004） 描述了来自 3 个摩洛哥近亲家庭的另外 9 名 ATS 患者，并对 35 名患有这种罕见疾病的患者进行了回顾。最具体的临床发现是心血管异常，包括主动脉迂曲、延长、动脉瘤和狭窄。经常出现心室肥大。其他异常包括皮肤过度伸展和皮肤松弛、关节松弛或挛缩以及腹股沟疝气。组织学显示大血管中层弹性纤维破裂。所有这些特征表明 ATS 是一种结缔组织疾病。

库克等人（2006）描绘了 ATS 的典型面部表型，包括小下颌、拉长的脸、下斜的睑裂、睑裂和喙鼻。

卡特赖特等人（2006） 报道了一名 14 岁非裔美国女孩，她表现出右臂姿势和言语输出减少，与缺血性中风一致。既往有先天性直肠脱垂及结肠憩室炎病史，体检显示蜘蛛指及关节松弛。脑成像显示左侧尾状头、内囊和壳核因缺血性中风而出现急性梗塞，颈动脉、椎动脉和内动脉极度迂曲，与 ATS 一致。卡特赖特等人（2006） 假设内弹性膜的碎片可能改变了血管的内皮表面，导致血栓形成和缺血性中风。

卡勒瓦尔特等人（2008）报道了来自12个家庭的16名动脉迂曲综合征患者，其中3个是近亲结婚。6 名先证者在 15 个月前出现心脏杂音。两名患者分别在 8 个月和 23 岁时出现缺血性中风。所有患者均有主动脉或大动脉迂曲。5 例患者主动脉侧支起源异常，2 例成人患者主动脉根部扩张，7 例患者局部动脉狭窄，5 例主动脉长段狭窄。其他常见的临床特征包括面颊下垂的细长脸、鹰嘴鼻、皮肤薄、耳朵大、腭高拱、疝气和关节松弛。大约一半的患者外表苍老。其他特征包括 2 名患者出现大头畸形、2 名患者出现气管异常、1 例患者右肾集合系统重复，1 例患者左肾和膀胱憩室异位。所有患者和携带者的口服葡萄糖耐量测试均正常，并且没有高血糖的证据，除了 1 名携带者在近期体重增加后出现轻度高胰岛素血症之外。卡勒瓦尔特等人（2008）强调，他们的患者年龄明显比之前报道的要大，其中包括 10 名患者年龄超过 5 岁。

法亚兹-乌尔-哈克等人（2008） 报道了 8 个患有苯丙胺类兴奋剂的家庭，他们都属于卡塔尔的一个大贝都因部落。所有受影响的个体均表现出动脉迂曲、近端或远端肺动脉狭窄、皮肤过度伸展、小关节过度活动以及典型的面部特征，包括拉长的脸、下垂的脸颊和小下颌。4 名患者出现疝气。4 名患者的皮肤活检显示胶原蛋白和弹性蛋白结构正常。Abdul Wahab 等人之前曾报道过贝都因人的大家族（2003） 患有一种独特形式的 Ehlers-Danlos 综合征（参见，例如，130000）。

扎伊迪等人（2009） 强调先天性膈肌异常，包括膈疝、胃疝、滑动疝和食管裂孔疝，经常在 ATS 患者中报道（参见 Franceschini 等人，2000 年；Abdul Wahab 等人，2003 年；Wessels 等人，2004 年；Callewaert 等人，2008 年）。这些膈肌异常与 ATS 中发现的其他结缔组织缺陷一致。

贝恩斯等人（2018） 回顾性描述了 40 个新的 ATS 家族（50 名患者），并回顾了之前报道的 52 名患者。在 50 名新患者中，20 名有心血管症状，7 名有呼吸系统症状（呼吸困难或婴儿呼吸窘迫综合征），7 名有皮肤症状（4 例皮肤松弛，3 例皮肤拉伸）。两名患者出现胃肠道症状，其中 1 名患者出现幽门狭窄，1 名患者发育迟缓。一名患者出现粗大运动迟缓。其中 5 名患者是通过家族分析确诊的，另外 8 名患者的症状不明。在他们的 50 名患者中，50% 是父母有血缘关系。三分之二的患者有长脸、下斜睑裂和/或高弓腭。大约一半的人患有小颌畸形、脸颊下垂或鹰嘴鼻。一半患有皮肤松弛。In a review of all patients（50 novel and 52 previously reported）, the only features reaching greater than 50% were long face（73%）, micrognathia（58%）, sagging cheeks（54%）, hyperextensible skin（61%）, joint laxity（76%）, aortic tortuosity（92%）, tortuosity of other arteries（80%）, and stenosis of pulmonary arteries（57%）. 作者报告说，严重但罕见的血管并发症包括早期和侵袭性主动脉根部动脉瘤、新生儿颅内出血、缺血性中风和胃穿孔。截至报告发布时，尚无报告明确记录血管夹层或破裂情况。作者指出，经常观察到膈疝和婴儿呼吸窘迫综合征。皮肤和血管活检显示弹力纤维碎片和胶原蛋白沉积增加。皮肤弹性纤维的电子显微镜显示了破碎的弹性蛋白核心和随机方向性微纤维的外围套。皮肤和终末期病变血管组织并未显示 TGF-β 信号传导增加。

▼ 测绘

Coucke 等人的地图（2003） 报道了通过纯合性作图在 2 个家族（可能还有第三个家族）中将动脉迂曲综合征基因座定位于染色体 20q13。所有病例的患者父母都是近亲。其中两个家庭是摩洛哥人，可能有共同的祖先，因为他们来自同一个城镇。

扎伊迪等人（2005） 报道了一个近亲库尔德家庭，其中一名受影响的孩子表现出主动脉、颈动脉和其他动脉伸长和严重扭曲，以及皮肤松弛、关节过度活动、疝气和面部特征，与 EDS 中的特征相似。纯合性分析显示，对于 20q13 上的微卫星标记，受影响的孩子是纯合子，而未受影响的父母和 3 个兄弟姐妹是杂合子。额外的分型将弯曲轨迹细化至标记 D20S885 和 D20S893 之间的 37 cM 区域。在 3 个候选基因的编码区中未发现突变，但在前列腺素 I2 合酶基因（PTGIS; 601699） 的启动子区中，受影响的孩子对于 8 个可变数量的串联重复是纯合的，而她的父母和同胞携带 6 个重复。

▼ 分子遗传学

库克等人（2006） 将染色体 20q13.1 上的动脉迂曲综合征候选区域缩小到包含 7 个基因的 1.2 Mb 区域。在 6 个 ATS 家族中发现了其中 1 个基因 SLC2A10 的突变。由 SLC2A10 编码的促进性葡萄糖转运蛋白 GLUT10 的缺乏与动脉壁中 TGF-β（参见 190180）通路的上调有关，这一发现也在 Loeys-Dietz 综合征（609192） 中观察到，该综合征中主动脉瘤与动脉迂曲相关。鉴于先前提出的 GLUT10 与 2 型糖尿病之间的联系（125853），负责改变动脉形态发生的葡萄糖转运蛋白基因的鉴定值得注意（Dawson 等人，2001 年；McVie-Wylie 等人，2001 年）。Coucke 等人的研究结果。

Callewaert 等人对来自 12 个 ATS 家族的 16 名患者进行了研究（2008）鉴定了SLC2A10基因中的11种不同突变（参见例如606145.0005-606145.0006）。一些突变代表了创始人效应。

法亚兹-乌尔-哈克等人（2008） 在 10 个患有动脉迂曲综合征的卡塔尔家庭的受影响成员中发现了纯合突变（S81R; 606145.0004）。其中八个家庭属于一个大的近亲亲属，该家族是一个贝都因部落的一部分，最初被报道为患有一种独特的埃勒斯-丹洛斯综合症（Abdul Wahab 等人，2003 年）。

▼ 发病机制

通过免疫组织化学分析，Zoppi 等人（2015） 观察到来自 3 名具有不同 GLUT10 突变的 ATS 患者的皮肤成纤维细胞中细胞外基质的几种结构成分的混乱。对照和患者成纤维细胞的表达谱和定量 RT-PCR 揭示了参与 TGF-β 信号传导的基因以及影响脂质代谢、细胞内氧化还原稳态和细胞外基质维持的基因的差异表达。免疫荧光显微镜、蛋白质印迹分析和流式细胞术证实 ATS 患者成纤维细胞中 ALDH1A1（100640） 和 PPAR-γ（PPARG; 601487） 的合成增加以及活性氧化物质的产生增加。患者成纤维细胞还显示出非典型 α-V（ITGAV; 193210）/β-3（ITGB3; 173470） 整合素介导的 TGF-β 信号通路的激活。GLUT10 的稳定表达部分正常化的 ATS 成纤维细胞。