肽YY; PYY

HGNC 批准的基因符号：PYY

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:43,952,732-44,004,444（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

肽 YY（PYY）由小肠下部、结肠和胰腺的内分泌细胞分泌。它作用于胃肠道，作为胃酸分泌、胃排空、胰腺消化酶分泌和肠道蠕动的抑制剂（Leiter 等，1987）。相关基因胰腺多肽（167780）仅由内分泌和外分泌胰腺内的细胞分泌，并特异性抑制外分泌胰腺的酶和碳酸氢盐的分泌。该基因家族的第三个成员是神经肽 Y（162640）。这些蛋白质均由信号肽序列合成，后跟 36 个氨基酸的活性肽和 C 端肽。在成熟过程中，信号肽和 C 端肽被裂解，成熟肽中常见的 C 端酪氨酸被酰胺化。霍特等人（1995）通过用大鼠基因座产生的 PCR 产物筛选基因组文库，克隆了人类 PYY 基因。基于对 3 个基因序列的比较，作者得出结论，NPY 和 PYY 是基因复制事件的结果，随后的串联复制产生了 PPY 基因。

▼ 基因结构

Hort 等人（1995）确定 PYY 基因包含 4 个外显子，横跨约 1.2 kb 的 DNA。外显子 1 代表 5-prime 非翻译序列，与可比较的大鼠序列有 75% 的同一性。

▼ 测绘

Hort 等人（1995）表明 PYY 和 PPY 相距约 10 kb，并通过荧光原位杂交将它们定位到 17q21。

▼ 基因功能

巴特勒姆等人（2002）证明大鼠外周注射 PYY（3-36）可抑制食物摄入并减少体重增加。PYY（3-36）也会抑制小鼠的食物摄入，但不会抑制 Y2r（NPY2R; 162642）缺失的小鼠的食物摄入，这表明厌食作用需要 Y2 受体。PYY（3-36）的外周给药增加弓状核中的 c-Fos 免疫反应性并减少下丘脑 Npy（162640） mRNA。弓内注射PYY（3-36）抑制食物摄入。PYY（3-36）还抑制 Npy 神经末梢的电活动，从而激活邻近的阿黑皮素原（POMC；176830）神经元。在人类中，输注正常餐后浓度的 PYY（3-36）可显着降低食欲，并在 24 小时内将食物摄入量减少 33%。因此，

与脂肪细胞激素瘦素（164160）一样，PYY 通过调节下丘脑的食欲回路来减少食物摄入量。然而，肥胖症患者（参见 601665）对瘦素的作用存在明显的抵抗，这极大地限制了其治疗效果。另一方面，巴特勒姆等人（2003）发现肥胖受试者对 PYY 的厌食作用没有抵抗力。肥胖受试者的内源性 PYY 水平较低，表明 PYY 缺乏可能导致肥胖的发病机制。Korner 和 Leibel（2003）用一个有用的图表回顾了调节食物摄入和身体脂肪量的激素和神经通路之间的相互作用——“肠道如何与大脑对话”。

Batterham 等人使用功能磁共振成像（2007）表明 PYY 调节皮质边缘和高级皮质区域以及稳态大脑区域的神经活动。在高血浆 PYY 浓度的条件下，模拟进食状态，尾外侧眶额皮质内神经活动的变化可预测进食行为，而与进餐相关的感官体验无关。相反，在 PYY 水平较低的情况下，下丘脑的激活可以预测食物的摄入量。因此，巴特勒姆等人（2007）得出的结论是，餐后饱腹感因素的存在将食物摄入调节从稳态转变为享乐、皮质边缘区域。

普弗鲁格等人（2007）研究了人体体重的急性和慢性变化对假定的饱腹感激素肽 YY 循环水平的影响。在 66 名瘦人、18 名厌食者、63 名肥胖者和 16 名病态肥胖者中测量了总血浆 PYY 水平（前体 PYY1（1-36）+ 药理活性 PYY（3-36））。与瘦（52.4 +/- 4.6 pg/ml）、肥胖（43.9 +/- 3.8 pg/ml）或病态肥胖（45.6 +/- 11.2 pg/ml）受试者相比，神经性厌食症患者的空腹总血浆 PYY 水平最高（80.9 +/- 12.9 pg/ml，P = 小于 0.05）。普弗鲁格等人（2007）得出的结论是，他们的研究结果并不支持异常循环 PYY 在人类肥胖中的作用。他们还得出结论，神经性厌食症患者体内循环 PYY 水平显着升高，并且鉴于 PYY 的厌食作用引起争议，

▼ 分子遗传学

有关 PYY 基因变异与肥胖易感性之间可能关联的讨论，请参阅 600781.0001。

▼ 等位基因变体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变
体 PYY，GLN62PRO
该变体以前的标题为“肥胖，易感性 TO”，现已重新分类，因为其对肥胖易感性的影响尚未得到证实。

阿希图夫等人（2006）对 379 名肥胖个体和 378 名瘦个体（平均 BMI 分别为 49.0 和 19.5）的 PYY 基因进行了测序，并在分离的肥胖个体中的进化保守残基处鉴定了 PYY 基因中的 gln62-to-pro（Q62P）取代。Q62P 变体在一个大家庭的 3 名肥胖成人和一名患有先天性心脏病的非肥胖 4 岁女孩中被发现。作者指出，先天性心脏病可能会限制肥胖表型。Q62P 变体代表肽分泌形式的 Q34P 变化；Keire 等人的体外研究（2000, 2002）证明 Q34P 破坏 C 末端螺旋，导致肽构象发生重大变化，并显着改变 PYY 和 NPY（162640）与 NPY2R 的结合。在小鼠肽注射实验中，Ahituv 等人（2006）表明，野生型 PYY 肽减少食物摄入，而突变型 P34 PYY 在减少体内食物摄入方面的作用不显着，并且野生型和突变型 PYY 的共注射具有与单独突变体相似的效果，这意味着克服野生型肽效应的功能获得机制。阿希图夫等人（2006）表明 PYY 内的罕见序列变异可以影响人类对肥胖的易感性。