下颌发育不全、耳聋、早衰特征和脂肪营养不良综合征； MDPL

▼ 描述

下颌发育不全、耳聋、早衰特征和脂肪营养不良综合征（MDPL） 是一种常染色体显性全身性疾病，其特征是皮下脂肪明显减少、面部外观特征明显以及代谢异常，包括胰岛素抵抗和糖尿病。感音神经性耳聋发生在生命的第一个或第二个十年的晚期（Weedon 等人的总结，2013）。

▼ 临床特征

沙斯特里等人（2010） 报道了 7 名无关的患者患有一种新的综合征，其特征是下颌发育不全、耳聋、早衰特征和脂肪营养不良。患者在儿童早期就因皮下脂肪组织缺失而出现生长不良、四肢瘦弱的症状。感音神经性耳聋发生在 6 岁至 18 岁之间。面部特征包括鹰嘴鼻、突出的眼睛、拥挤的牙齿、小嘴和小舌，有些人还长睫毛。一些患者的皮下脂肪流失更广泛，包括面部和颈部，并且随着年龄的增长而增加。3 名患者出现关节挛缩，3 名患者出现放射学骨骼异常，包括跖骨发育不全、腕骨融合和骨骺滑脱。所有人都患有代谢异常，例如胰岛素抵抗和高甘油三酯血症。男性表现为性腺功能减退和隐睾；尽管唯一的青春期后女性月经正常，但两名女性的乳房发育不良。更多变化的特征包括肝肿大、毛细血管扩张、皮肤萎缩和白内障。这些特征让人想起但不同于下颌骨发育不良（参见，例如，MADA，248370）；沙斯特里等人（2010）强调，他们的患者没有肢端骨质溶解、锁骨发育不全或头发稀疏，但确实有耳聋。LMNA（150330） 和 ZMPSTE24（606480） 基因的突变被排除。没有患者有类似疾病的家族史，这表明是新发的。毛细血管扩张、皮肤萎缩和白内障。这些特征让人想起但不同于下颌骨发育不良（参见，例如，MADA，248370）；沙斯特里等人（2010）强调，他们的患者没有肢端骨质溶解、锁骨发育不全或头发稀疏，但确实有耳聋。LMNA（150330） 和 ZMPSTE24（606480） 基因的突变被排除。没有患者有类似疾病的家族史，这表明是新发的。毛细血管扩张、皮肤萎缩和白内障。这些特征让人想起但不同于下颌骨发育不良（参见，例如，MADA，248370）；沙斯特里等人（2010）强调，他们的患者没有肢端骨质溶解、锁骨发育不全或头发稀疏，但确实有耳聋。LMNA（150330） 和 ZMPSTE24（606480） 基因的突变被排除。没有患者有类似疾病的家族史，这表明是新发的。

威登等人（2013） 报道了 4 名无关的 MDPL 患者，其中包括 2 名之前报告的患者（Shastry 等人，2010 年的患者 300.4 和 500.4）。最突出的临床特征是皮下脂肪缺乏，这在儿童早期首次被发现，尽管所有患者的出生体重均正常。MRI 证明，皮下脂肪显着减少，而内脏脂肪组织显着增加。尽管体重指数（BMI）值较低，但所有受影响的个体都有胰岛素抵抗的临床和生化证据。面部特征包括下颌发育不全和牙齿过度拥挤，而且声音都很高调。其他常见的临床特征包括皮肤硬皮病和毛细血管扩张、韧带挛缩、骨质疏松、脊柱后凸/脊柱侧凸、四肢肌肉质量减少、男性性腺功能减退症和睾丸未降，以及感音神经性耳聋。所有人都有很高的教育成就。1例患者腹部皮下脂肪组织大量纤维化，但未见炎细胞浸润。组织样本中关键细胞外基质基因的表达增加，例如 TGFB1（190180） 和纤连蛋白（FN1; 135600）。

▼ 分子遗传学

Weedon 等人在 4 名患有下颌发育不全、耳聋、早衰特征和脂肪营养不良综合征的无关患者中进行了研究（2013） 鉴定了 POLD1 基因聚合酶活性位点中残基 ser605 的从头杂合框内缺失（174761.0003）。这种突变最初是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序在 2 名患者身上得到证实，但在任何父母或几个大型对照数据库中均未发现该突变。大肠杆菌体外功能表达研究表明，突变酶失去了 DNA 聚合酶能力，而其核酸外切酶活性虽然与野生型相比有所下降，但仍然存在。研究证明了突变酶活性的解偶联，并表明突变蛋白可以结合 DNA，但无法与 dNTP 相互作用并掺入。无法催化聚合可能会导致复制叉停滞、细胞衰老和死亡的增加。研究结果表明 POLD1 与脂肪组织稳态有关。