耳聋和近视； DFNMYP

在对近亲繁殖的阿米什社区的智力迟钝的调查中，埃尔德里奇等人（1968）观察到一个家庭的 7 名同胞中有 4 名（2 名男性，2 名女性）也患有耳聋和近视。智力障碍的程度很难评估。感觉剥夺可能是一个主要因素。

Ohlsson（1963）描述了 7 个兄弟姐妹中的 3 个男孩患有耳聋和严重近视。据说其中一个男孩智力有些低。所有 3 名同胞以及其他 3 名同胞和母亲均出现蛋白尿或血尿。Ohlsson（1963）得出结论，该家族没有患有奥尔波特综合征（104200）。

泰金等人（2013）研究了 2 个患有耳聋和高度近视的家庭。其中一个是一个近亲旧秩序阿米什家庭，其中 3 名兄弟姐妹患有先天性高度近视，屈光不正范围为 -7.25 至 -10.25 屈光度，需要通过眼镜矫正，语前发病的中度至重度双侧感音神经性听力损失需要助听器。他们的父母年轻时就患有低度近视，听力正常。第二个家庭是一个土耳其近亲家庭，其中 4 名同胞患有高度近视，屈光度范围为 -6.0 至 -11.0 屈光度，语前出现中度至重度感音神经性听力损失。他们的父母和 2 名未受影响的兄弟姐妹没有听力损失；父亲和 2 名未受影响的同胞患有小于 -2 屈光度的轻度成人近视。两个家族中受影响的个体均未表现出粗大运动发育迟缓，也没有人出现平衡问题、眩晕、头晕或自发性或位置性眼球震颤。每个家庭中有 1 名受影响个体的颞骨 CT 扫描结果正常。临床检查证实没有其他发现，面部外观正常，神经系统、结缔组织和眼部表现正常。受影响的个体均未患有色素性视网膜炎。

莫莱特等人（2014）对来自旧秩序阿米什社区的 9 名患有耳聋和近视的患者的听觉表型进行了纵向描述，这些患者的 SLITRK6 基因（609681.0001）中的 Q414X 突变是纯合的。患者年龄从4个月到36岁不等。4 名年龄最大的患者年龄在 20 岁至 40 岁之间，同侧中耳肌肉反射缺失。所有测试的耳朵均不存在失真产物耳声发射（OAE）；年轻患者的耳蜗微音（CM）幅度和持续时间有所增加，但 2 名最年长的受试者则没有耳蜗微音（CM）。听觉脑干反应双侧不同步，高强度下没有可再现的 I、III 或 V 波。听力损失和言语接收阈值随着年龄的增长而对称恶化，这导致成年早期出现严重至极重度的听力障碍。3 只耳朵的前庭诱发肌源性电位正常，1 只耳朵不存在。Morlet 等人注意到，不存在具有大 CM 和高强度波 I 记录的 OAE（2014）表明这些患者的内毛细胞功能相对保留。作者得出结论，SLITRK6 Q414X 突变的纯合性与高度近视、外毛细胞疾病导致的耳蜗功能障碍以及进行性听觉神经病变相关。

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Tekin等人在一个近亲旧秩序阿米什家族中绘制了常染色体隐性高度近视和耳聋分离的图谱（2013）进行了全基因组 SNP 分析，并鉴定了染色体 13q31.1-q31.3 上所有受影响个体共有的单个 12.2-Mb 纯合区域，该区域由重组 SNP 标记 rs1333404 和 rs9584101 界定。所有家庭成员的微卫星标记分析证实了整个间隔的自合性，微卫星标记分析定义了与疾病表型共分离的单倍型。

Morlet 等人使用来自旧秩序阿米什社区 3 名受影响同胞的 DNA 样本（2014）将耳聋和近视的基因座对应到染色体 13q31 的 SNP 标记 rs722023 和 rs958373 之间。

▼ 分子遗传学

Tekin 等人在俄亥俄州一个患有耳聋和近视的近亲血缘关系的旧秩序阿米什家庭中，将其对应到染色体 13q31（2013）分析了疾病区间内的候选基因以及 microRNA 和其他潜在功能分子，并鉴定了 SLITRK6 基因（Q414X; 609681.0001）中的无义突变，该突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 135）或 1000 基因组计划数据库或 450 个欧洲血统对照中未发现该突变；在 80 名阿米什对照中仅检测到一个杂合携带者。与此同时，对来自患有耳聋和近视的土耳其近亲家庭的 2 名受影响个体进行了全外显子组测序，结果揭示了 SLITRK6 中不同无义突变的纯合性（S297X；609681. 0002）与家庭中的疾病共隔离，并且在 330 个土耳其对照中未发现。对 177 个患有非综合征性常染色体隐性遗传性耳聋（其中一些还存在近视）的多重家庭的 SLITRK6 基因进行分析，发现一个希腊家庭有 2 个受影响的兄弟，他们的第三个无义突变是纯合的（R181X；609681.0003）；父母的突变是杂合的，而在 300 名希腊对照组中未发现这种突变。对来自美国的 370 名患有非综合征性感音神经性听力损失的先证者进行 R181X 和 S297X 突变筛查，未发现任何序列变异。确定了一个希腊家庭，该家庭有 2 个受影响的兄弟，他们的第三个无义突变是纯合的（R181X；609681.0003）；父母的突变是杂合的，而在 300 名希腊对照组中未发现这种突变。对来自美国的 370 名患有非综合征性感音神经性听力损失的先证者进行 R181X 和 S297X 突变筛查，未发现任何序列变异。确定了一个希腊家庭，该家庭有 2 个受影响的兄弟，他们的第三个无义突变是纯合的（R181X；609681.0003）；父母的突变是杂合的，而在 300 名希腊对照组中未发现这种突变。对来自美国的 370 名患有非综合征性感音神经性听力损失的先证者进行 R181X 和 S297X 突变筛查，未发现任何序列变异。

Morlet 等人在来自宾夕法尼亚州旧秩序阿米什社区的患有耳聋和近视的受影响个体中，将其对应到染色体 13q31（2014）对候选基因 SLITRK6 进行了桑格测序，并鉴定了 Q414X 突变的纯合性。通过高分辨率熔解分析对 571 个旧秩序阿米什对照样本进行基因分型，发现有 27 个突变携带者（携带者频率为 4.7%）。

▼ 动物模型

Tekin 等人使用高分辨率小动物 MRI 扫描（2013）研究了 10 至 12 个月大的 Slitrk6 -/- 小鼠，观察到与对照组相比，突变小鼠的眼轴长度显着增加，但晶状体厚度没有显着增加。新生小鼠眼轴长度的大小差异并不明显，表明 SLITRK6 调节出生后的眼睛生长。泰金等人（2013）得出结论，Slitrk6 敲除小鼠似乎非常模仿人类近视表型，与先前记录的 Slitrk6 缺失小鼠的耳聋相关（Matsumoto et al., 2011）。