肌节蛋白相关蛋白 2； ACTR2

-ARP2

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ARP2/3 复杂，包括在内

HGNC 批准的基因符号：ACTR2

细胞遗传学位置：2p14 基因组坐标（GRCh38）：2:65,227,830-65,271,252（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

细胞膜的突出是细胞形状变化和运动的基础。肌节蛋白聚合（参见 102560）在此过程中起着至关重要的作用。运动细胞的前缘由富含肌节蛋白的薄结构（称为板状伪足）主导，其表现出以快速伸展和缩回为特征的高度动态行为。片状足突起机制的许多方面与某些细菌和病毒病原体（例如单核细胞增生李斯特菌）的细胞内运动相呼应。韦尔奇等人（1997）从人血小板中纯化出大约 220 kD 的多蛋白复合物，该复合物诱导单核细胞增生李斯特菌细胞表面的肌节蛋白聚合并介导细菌运动。该复合体含有Arp2和Arp3家族中的肌节蛋白相关蛋白（Arps），因此被命名为Arp2/3复合体。除了 43-kD ARP2 和 50-kD ARP3（ACTR3; 604222）之外，人类复合体还包含 41/40-（ARPC1B; 604223）、34-（ARPC2; 604224）、21-（ARPC3; 604225）、20-（ARPC4; 604226）和 16- kD（ARPC5; 604227）亚基，全部以大致相等的化学计量存在。Welch 等人通过搜索包含人类 ARP2/3 复合物 7 个亚基的肽序列的 EST 数据库，（1997）鉴定了编码每个亚基的全长人类 cDNA。ARP2 cDNA 编码推导的 394 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与鸡 Arp2 99% 相同，与酿酒酵母 Arp2 67% 相同。韦尔奇等人（1997）将 ARP2/3 复合体的几个亚基定位于静止和运动成纤维细胞的板状伪足，以及单核细胞增生李斯特菌组装的肌节蛋白尾部。

马切斯基等人（1997）从人中性粒细胞中纯化了 ARP2/3 复合物，并对每个亚基的肽进行了测序。

▼ 基因功能

Loisel 等人（1999）使用肌节蛋白细胞骨架的纯成分在体外重建李斯特菌和志贺氏菌的持续运动。基于肌节蛋白的推进由与肌节蛋白聚合相关的 ATP 水解释放的自由能驱动，不需要肌球蛋白（参见 601478）。除了肌节蛋白和活化的 Arp2/3 复合物之外，肌节蛋白解聚因子和加帽蛋白（参见 601571）也是运动所必需的，因为它们维持高稳态水平的 G-肌节蛋白（参见 102610），控制着细菌表面肌节蛋白丝单向生长的速率。当还包括 profilin（参见 176610）、α-肌节蛋白（参见 102575）以及李斯特菌的 VASP（601703）时，该运动更加有效。

蛋白质 N-WASP（WASL; 605056）通过刺激 Arp2/3 复合物的肌节蛋白成核活性来调节肌节蛋白聚合。N-WASP 受到多种信号的严格调控；只有 CDC42（116952）和磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP2）的共刺激才能产生有效的聚合。普雷霍达等人（2000）发现调节需要 N-WASP 的组成型活性输出结构域（verprolin/cofilin/acidic（VCA）结构域）和 2 个调节结构域，一个 CDC42 结合结构域和一个 PIP2 结合结构域。在没有刺激的情况下，调节模块一起将 VCA-Arp2/3 复合物保持在非活性“闭合”构象。在这种状态下，CDC42 和 PIP2 结合位点都被屏蔽。任一输入的绑定都会破坏关闭状态的稳定性，并增强另一个输入的绑定。

Marchand 等人使用荧光各向异性分析（2001）表明，有效的肌节蛋白成核需要将肌节蛋白单体募集到 ARP2/3 复合物中，并需要随后的激活步骤。该途径的初始步骤涉及 WASP/SCAR（605035）蛋白的 WA 结构域的结合，该结构域由与肌节蛋白单体结合的 WH2 基序（W）和与 ARP2/3 复合物结合的酸性尾部（A）组成。肌节蛋白丝似乎通过增强 WA 与 ARP2/3 复合物的结合并有利于形成生产性细胞核来刺激成核。

魏斯万格等人（2009）使用光漂白后的荧光恢复分析了 N-WASP、WASP 相互作用蛋白（WIP; 602357）、GRB2（108355）和 NCK（600508）的动力学，这些蛋白是刺激痘苗病毒 ARP2/3 复合物依赖性肌节蛋白运动所必需的。魏斯万格等人（2009）表明，所有 4 种蛋白质都在快速交换，尽管交换速度不同，并且 N-WASP 的更新取决于其刺激 ARP2/3 复合物介导的肌节蛋白聚合的能力。相反，破坏 N-WASP 与 GRB2 和/或肌节蛋白丝带刺末端的相互作用会增加其交换率，导致病毒移动速度加快。魏斯万格等人。

诺伦等人（2009）描述了两类小分子，它们结合到 Arp2/3 复合物上的不同位点并抑制其使肌节蛋白丝成核的能力。CK-0944636 结合在 Arp2 和 Arp3 之间，似乎可以阻止 Arp2 和 Arp3 移动到其活性构象。CK-0993548 插入 Arp3 的疏水核心并改变其构象。两类化合物均抑制李斯特菌形成肌节蛋白丝彗尾和单核细胞形成足小体。

Hanisch 等人使用免疫荧光显微镜、蛋白质印迹分析和人肺成纤维细胞敲低策略（2011）表明沙门氏菌通过操纵宿主中基于肌节蛋白的两种运动机制进入非吞噬细胞：通过 ARP2/3 复合物进行肌节蛋白聚合，以及肌球蛋白 IIA（MYH9; 160775）和肌球蛋白 IIB（MYH10; 160776）依赖性方式中肌动球蛋白介导的收缩性。哈尼施等人（2011）得出的结论是，沙门氏菌的进入可以孤立于膜波纹而实现。

李等人（2012）表明，不同的合成多价大分子（包括多域蛋白和 RNA）之间的相互作用会产生急剧的液-液-分层相分离，在水溶液中产生微米大小的液滴。这种宏观转变对应于小型复合物和大型动态超分子聚合物之间的分子转变。相变所需的浓度与相互作用物质的化合价直接相关。在肌节蛋白调节蛋白 N-WASP（605056）与其已建立的生物伙伴 NCK（600508）和磷酸化去氧肾上腺素（602716）相互作用的情况下，相变对应于肌节蛋白成核因子 ARP2/3 复合物的活性急剧增加。该转变由去氧肾上腺素的磷酸化程度控制，解释如何通过激酶控制系统的这一特性以达到调节作用。李等人（2012）的结论是，多价系统的广泛存在表明相变可用于在整个生物学中空间组织和生化调节信息。

在果蝇中，Caridi 等人（2018）表明，DNA 修复位点重新定位到核外围是通过沿着由 Arp2/3 复合物在修复位点组装的核肌节蛋白（参见 102610）细丝的定向运动而发生的。重新定位需要与异染色质修复复合物 Smc5/6（609386/609387）和肌球蛋白激活剂 Unc45（611219）相关的核肌球蛋白，后者被 Smc5/6 招募到修复位点。Arp2/3、肌节蛋白成核和肌球蛋白也会重新定位小鼠细胞中的异染色质双链断裂。该途径的缺陷会导致异染色质修复和染色体重排受损。卡里迪等人（2018）得出的结论是，他们的研究结果确定了从头核肌节蛋白丝和肌球蛋白是多细胞真核生物异染色质修复和稳定性染色质动力学的效应器。

Schrank 等人使用非洲爪蟾无细胞提取物和哺乳动物细胞（2018）确定核肌节蛋白、WASP 和肌节蛋白成核 ARP2/3 复合物被招募到受损的染色质中，进行同源定向修复。他们证明，核肌节蛋白聚合是双链断裂子集迁移成离散亚核簇所必需的。肌节蛋白驱动的运动特别影响 G2 细胞周期阶段通过同源定向修复修复的双链断裂；肌节蛋白成核的抑制会损害 DNA 末端加工和同源定向修复。相比之下，ARP2/3 在通过非同源末端连接修复的双链断裂处并未富集，并且不调节非同源末端连接。施兰克等人。

▼ 生化特征

Volkmann 等人（2001）对与 WASP（301000）羧基末端结构域结合的卡氏棘阿米巴和酿酒酵母 Arp2/3 复合物进行了电子冷冻显微镜和 3 维重建。显示出不对称的扁椭球体。肌节蛋白分支的图像分析表明，该复合物结合了母丝的一侧，而 ARP2 和 ARP3 是子丝的前 2 个亚基。与无肌节蛋白的 WASP 激活复合物的比较表明，分支起始涉及 ARP2/3 内的大规模结构重排。

罗宾逊等人（2001）以 2.0 埃的分辨率确定了牛 ARP2/3 复合物的晶体结构。ARP2 和 ARP3 像肌节蛋白一样折叠，具有独特的表面特征。复合物核心中的亚基 ARPC2 和 ARPC4 通过长羧基端 α 螺旋缔合，并具有类似折叠的氨基端 α/β 结构域。ARPC1 是一种 7 叶片 β 螺旋桨，其插入部分可能与肌节蛋白丝的侧面相关。ARPC3 和 ARPC5 是球状 α 螺旋亚基。罗宾逊等人（2001）预测 WASP/SCAR 蛋白通过使 ARP2 与 ARP3 接近，使预先存在的肌节蛋白丝一侧的分支成核，从而激活 ARP2/3 复合物。