脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 13； SCAR13

常染色体隐性脊髓小脑性共济失调 13（SCAR13） 是一种常染色体隐性神经系统疾病，其特征是从婴儿期开始出现精神运动发育迟缓。受影响的个体表现出轻度至严重的智力发育障碍，言语能力差或缺失，以及步态和姿势共济失调和反射亢进。大多数人也有眼球运动异常。脑 MRI 显示小脑萎缩和脑室扩大（Guergueltcheva 等，2012）。

▼ 临床特征

格尔格尔切娃等人（2012）报道了来自5个家庭的10名脊髓小脑共济失调患者。所有家庭都属于保加利亚的罗马碗制造者族群，这是一个年轻的吉普赛族群，遗传多样性较低。这些患者的年龄从 6 岁到 57 岁不等，但都患有婴儿期精神运动发育迟缓。其中三人从未学会走路，五人从未学会说话；精神发育迟滞程度从轻微到严重不等。所有患者均有中度至重度步态和姿态共济失调，伴有不同程度的轻度构音障碍、辨距障碍、震颤和轮换运动障碍。仅少数患者下肢有轻度锥体征。两名患者出现癫痫发作。大约一半的患者有不同的眼科异常，包括水平眼球震颤、低度眼跳、外展缺陷、内斜视和上睑下垂。其他特征包括成人身材矮小、扁平足和肌张力减退。脑部 MRI 显示全身小脑萎缩，伴有小下蚓部。五名患者的大脑整体较小。大多数患者有轻度脑室扩大和小脑后囊肿。这种疾病似乎是缓慢进展的。

达瓦尔尼亚等人（2015） 报道了 3 名伊朗同胞（家庭 9000105），年龄分别为 28 岁、37 岁和 40 ，智力发育中度至重度受损、眼球震颤、共济失调、身材矮小和攻击行为。所有患者均在出生后两年内出现癫痫发作。最年轻同胞的脑部 MRI 显示小脑萎缩，小脑池数量增加。

卡贝等人（2019） 报道了一名 6 岁男孩，他在 6 个月大时出现精神运动迟缓和轴向肌张力减退。他1岁时出现辨认困难，3岁时出现点头。他还出现肌张力障碍和舞蹈样运动。10 个月大时的眼科检查显示斜视和垂直凝视诱发的眼球震颤。他的智力发育严重受损。1 岁时的脑部 MRI 正常，但 5 岁时重复 MRI 时发现小脑萎缩。

▼ 遗传

Guergueltcheva 等人报告的罗马碗制造者家族中脊髓小脑共济失调的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Guergueltcheva 等人在来自 5 个保加利亚家庭的 10 名患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调的罗马 Bowlmaker 吉普赛人家族中发现了受影响的个体（2012） 在 GRM1 基因（604473.0001） 中发现了一个纯合突变，该突变产生了各种缺乏重要功能域的异常转录本。该始祖突变是通过连锁分析和外显子组测序鉴定的。GRM1基因编码一种代谢型谷氨酸受体，该受体在小脑浦肯野细胞中高表达，在小脑发育和突触可塑性中发挥重要作用。格尔格尔切娃等人（2012） 指出，几种缺乏 GluR1 的动物模型表现出类似的神经系统异常（参见动物模型）。

达瓦尔尼亚等人（2015） 在 3 名近亲父母出生的伊朗同胞的 GRM1 基因中发现了纯合错义突变（L454F; 604473.0005），携带 SCAR13。该突变通过自合性作图和全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该突变与该疾病在家族中分离，并且在 100 个种族匹配的对照中未发现。

卡贝等人（2019） 在一名 6 岁突尼斯男孩的 GRM1 基因中发现了一个纯合无义突变（R297X; 604473.0005），该男孩是近亲父母所生，患有 SCAR13。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母的突变是杂合的。

▼ 动物模型

萨克斯等人（2007） 指出，共济失调小鼠的反冲摆动（rcw） 系列突变体是自发出现的，其特征是在出生后第 16 天即可观察到早发性、非进行性共济失调步态。突变体动物具有正常的寿命，并且没有表现出明显的组织学异常。Sachs 等人使用互补测试（2007） 表明 rcw 突变和另一个具有相似表型的 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 诱导的突变体与 Grm1 的敲除突变体是等位基因。他们在这些突变小鼠的 Grm1 基因中发现了外显子 4 和 3 错义突变的重复。所有突变都发生在 Grm1 的配体结合区域内，并改变了保守氨基酸。在最初的 rcw 突变体中，Grm1 得到表达，并且该蛋白正确定位于小脑皮质的分子层。另请参见 Aiba 等人（1994） 和 Conquet 等人（1994）。