钙粘蛋白 23; CDH23

耳钙粘蛋白
钙粘蛋白相关家族，成员 23；CDHR23

HGNC 批准的基因符号：CDH23

细胞遗传学位置：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:71,396,919-71,815,946（来自 NCBI）

▼ 描述

CDH23 基因编码钙粘蛋白超家族的成员，该家族包含钙依赖性细胞间粘附糖蛋白（Zhang 等人，2017 年总结）。

▼ 克隆和表达

小鼠 10 号染色体包含多个与听力损失相关的位点，包括华尔兹（v）、聋哑人修饰语（mdfw）和年龄相关性听力损失（Ahl）。人类染色体的直系同源区域是 10q21-q22，其中包含人类耳聋基因座 DFNB12（601386）和 USH1D（601067）。迪帕尔马等人（2001）鉴定出 Cdh23 基因在华尔兹小鼠中发生了突变。10.5 kb Cdh23 cDNA 编码一种大的单次跨膜蛋白，Di Palma 等人将其编码为 10.5 kb Cdh23 cDNA（2001）称为耳钙粘蛋白。Cdh23 具有包含 27 个重复的胞外结构域，与钙粘蛋白胞外域显示出显着的同源性。

博尔兹等人（2001）发现 CDH23 基因编码预测的 3,354 个氨基酸的蛋白质，具有单个跨膜结构域和 27 个钙粘蛋白重复序列。

▼ 基因结构

CDH23基因包含69个外显子（Wagatsuma et al., 2007）。

▼ 基因功能

西门子等人（2002）表明 CDH23 和 Harmonin（605242）（另一种导致 Usher 综合征的突变位点蛋白质）形成蛋白质复合物。Harmonin 中的两个 PDZ 结构域与 CDH23 胞质结构域中的 2 个互补结合表面相互作用。其中一个结合表面被选择性剪接的 CDH23 外显子编码的序列破坏，该外显子在耳朵中表达，但不在视网膜中表达。在耳朵中，CDH23 和 Harmonin 在毛细胞的静纤毛和视网膜感光细胞层中表达。由于 Cdh23 缺陷小鼠的静纤毛张开，Siemens 等人（2002）认为 CDH23 和 Harmonin 是将静纤毛连接成束的跨膜复合物的一部分，

博埃达等人（2002）指出 Usher 综合征的 3 种不同遗传形式是由 CDH23、harmonin 和 MYO7A（276903）基因缺陷引起的。他们观察到 shaker-1 小鼠的发束严重紊乱，这种小鼠携带 Myo7a 基因突变。分化毛细胞的免疫组织化学分析表明，Cdh23 分布正常，但 Harmonin b 分布不正常。他们利用人和小鼠的 cDNA 构建体和细胞，在体外和体内证实了 Harmonin 和 CDH23 之间的相互作用。他们还提供了证据，表明 Harmonin b 将 CDH23 锚定在静纤毛微丝上，并直接与 MYO7A 相互作用，MYO7A 沿着发育中的静纤毛的肌节蛋白核心传递 Harmonin b。博埃达等人（2002）提出发束的塑造依赖于由MYO7A、Harmonin b、

Hawkins 和 Lovett（2004）回顾了听觉毛细胞的发育遗传学。

卡兹米尔恰克等人（2007）证明 CDH23 和 PCDH15（605514）这两种与人类遗传性耳聋相关的钙粘蛋白相互作用形成尖端连接，即连接静纤毛的细胞外细丝，并被认为是机械电转导通道的门控。使用啮齿动物毛细胞的免疫组织化学研究表明，CDH23 和 PCDH15 分别定位于尖端链接的上部和下部。2 个钙粘蛋白的氨基末端共定位在尖端连接丝上。生化实验表明，CDH23同型二聚体与PCDH15同型二聚体反式相互作用，形成与尖端连接结构相似的细丝。影响尖端连接完整性的离子和导致隐性耳聋的 PCDH15 突变（参见 DFNB23, 609533）破坏了 CDH23 和 PCDH15 之间的相互作用。卡兹米尔恰克等人。

Sotomayor 等人使用分子动力学模拟（2010）发现小鼠 Cdh23 的前 2 个细胞外钙粘蛋白（EC）重复相对较硬，需要在连接区结合 3 个 Ca（2+）离子以实现机械完整性。索托马约尔等人（2010）预测改变 Ca（2+）结合的 CDH23 突变可能会影响 EC 重复之间的弯曲，特别是在较低 Ca（2+）浓度下，并改变静纤毛尖端链接的功能。他们提出，一些Cdh23突变小鼠和DFNB12患者缺乏前庭表型，可能是由于前庭内淋巴中Ca（2+）浓度高于耳蜗内淋巴所致。

巴鲁尔等人（2010）发现包含或排除外显子 68 编码序列的小鼠 Cdh23 异构体直接与 Harmonin A 异构体和肌球蛋白 7a 尾部结合。这 3 种蛋白质形成了一种复合物，与合成脂质体中的磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸酯相互作用。

▼ 生化特征

晶体结构

索托马约尔等人（2012）结合晶体学、分子动力学模拟和结合实验来表征原钙粘蛋白-15（605514）-钙粘蛋白-23 键。他们发现了一种独特的钙粘蛋白相互作用机制，其中每个蛋白质的 2 个最 N 末端钙粘蛋白重复序列（细胞外钙粘蛋白重复序列 1 和 2）相互作用形成重叠的反向平行异二聚体。模拟预测，这种尖端连接键的机械强度足以抵抗毛细胞中的力。此外，由于无钙钙粘蛋白重复序列的弯曲增加，该复合物在钙去除后变得不稳定。最后，索托马约尔等人（2012）使用结构和生化测量来研究耳聋突变破坏耳尖连接功能的分子机制。

▼ 分子遗传学

亚瑟综合症 ID 型

博尔兹等人（2001）鉴定了一个古巴谱系，其中 I 型 Usher 综合征与 10 号染色体上的 USH1D 基因座有关（参见 601067）。受影响的个体表现为先天性耳聋和高度可变的常染色体隐性遗传性视网膜变性。Bolz 等人使用位置候选方法（2001）确定 CDH23 是这些个体中导致 USH1D 的基因。在 Cuban 家族中，作者检测到了 2 种不同的 CDH23 突变。在假定截短剪接位点突变的纯合个体中观察到严重的视网膜疾病病程（605516.0001），而在携带纯合错义突变的个体中观察到轻度视网膜色素变性（605516.0002）。在同时具有这两种突变的患者中观察到视网膜表型的不同表达。博尔兹等人。

Bork 等人同时且孤立地（2001）在4个USH1D家族中鉴定出CDH23基因中的2个无义突变和2个移码突变（参见例如605516.0007）。

von Brederlow 等人在 33 名 I 型 Usher 综合征患者中排除了 USH1B（276903）和 USH1C（605242）（2002）通过单链构象多态性（SSCP）分析和直接测序进行突变筛选。在 4 名患者的 8 个疾病等位基因上，发现了 CDH23 基因的 4 个不同突变，其中 3 个是新突变。该小组共研究了52例I型Usher病例，CDH23突变约占所有疾病等位基因的10%。

在非综合征性耳聋家族中仅观察到 CDH23 错义突变，而在 Usher 综合征家族中已发现无义突变、移码突变、剪接位点突变和错义突变。阿斯图托等人（2002）通过异源双链、SSCP 和直接序列分析，筛选了 69 名患有 Usher 综合征的先证者和 38 名患有隐性非综合征性耳聋的先证者，以检查 CDH23 整个编码区是否存在突变。在45个家族中检测到36种不同的CDH23突变；其中 33 个突变是新的，包括 18 个错义、3 个无义、5 个剪接缺陷、5 个微缺失和 2 个插入。超过 1 个家族共有 7 种突变。非综合征性耳聋患者的眼科检查显示与色素性视网膜炎相似的无症状表现（RP；268000），这表明错义突变可能对视网膜产生微妙的影响。此外，携带 CDH23 突变的患者表现出多种听力损失和 RP 表型，其严重程度、发病年龄、类型以及是否存在前庭反射消失各不相同。阿斯图托等人（2002）还提供了在他们的研究中以及其他地方报告的隐性非综合征性耳聋或 I 型亚瑟综合征患者中发现的 CDH23 突变的综合目录。

常染色体隐性耳聋 12

Bork 等人在 5 个分离常染色体隐性非综合征性听力损失的家庭中（DFNB12; 601386）（2001）鉴定了CDH23基因中的6个错义突变（参见例如605516.0005-605516.0006）。

Schultz 等人在 5 名兄弟姐妹中，由近亲父母所生，患有常染色体隐性耳聋（2005）鉴定了 CDH23 基因中的纯合 phe1888-ser 取代（F1888S; 605516.0010）。其中两名同胞患有高频听力损失，三名同胞患有影响所有频率的严重至极重度听力损失。3 名严重受影响的同胞在 ATP2B2 基因（V586M; 108733.0001）中还存在 val586-met 取代的杂合子。

瓦格苏玛等人（2007）在来自 5 个常染色体隐性听力损失家族的 6 名日本患者中鉴定了 CDH23 基因中 4 种不同错义突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 605516.0014 和 605516.0015）。所有四种突变都发生在蛋白质的胞外结构域中。研究结果表明，CDH23 基因突变可能导致日本人群中约 5% 的非综合征性听力损失。

亚瑟综合症 ID/F 型

郑等人（2005）报道了 3 个患有 I 型 Usher 综合征的家庭，其中受影响的成员携带 CDH23 和 PCDH15 突变（605514），从而支持具有这种表型的一些个体的双基因模型。基于动物模型，作者得出结论，CDH23 和 PCDH15 在维持静纤毛束的正常组织方面发挥着重要的长期作用。

垂体腺瘤 5，易感性

在 4 个不相关的家族中，患有功能性 GH 分泌瘤和非功能性垂体腺瘤（PITA5; 617540）的受影响成员中，Zhang 等人（2017）鉴定了 CDH23 基因中的种系杂合错义突变（605516.0016-605516.0019）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。有证据表明外显率与年龄相关或不完全。对 125 名散发性垂体腺瘤患者进行全外显子组测序，发现 15 名患者出现 CDH23 突变（12.0%）；13 例具有杂合突变，2 例具有纯合突变。这些患者的肿瘤类型各不相同。鉴定出的所有突变均发生在 CDH23 EC 结构域中高度保守的残基处，预计会对钙结合或蛋白质折叠产生不利影响。没有进行变体的功能研究。与野生型CDH23的垂体腺瘤相比，CDH23突变相关的垂体腺瘤直径更小，侵袭性更小。在 260 名对照个体中，有 2 名（0.8%）发现了 CDH23 基因杂合的、推定的功能性变异。

▼ 基因型/表型相关性

DFNB12 与 CDH23 错义突变相关，这些突变被认为是低等位基因，对视网膜和前庭功能有足够的残余活性，但对听觉耳蜗功能没有足够的残余活性。相反，CDH23 的纯合无义、移码、剪接位点和一些错义突变，或复合杂合子中这些 USH1D 等位基因的组合，会导致 USH1D。舒尔茨等人（2011）在 13 个 DFNB12 家族中鉴定出 12 个不同的纯合 CDH23 突变，其中包括 8 个新突变。除 1 个框内缺失外，全部都是错义。在 14 个 USH1D 家族和 1 个单例中发现了 10 种不同的纯合突变。后面这些突变大多是无义突变、移码突变或剪接位点突变，但有 1 个框内缺失和 2 个错义突变。发现另外 3 个家族中的受影响个体携带 CDH23 基因复合杂合突变，不同的等位基因与 DFNB12 或 USH1D 相关。根据家族内的表型，结果表明只有当有2个反式USH1D等位基因时才会发生USH1D。相反，当 DFNB12 等位基因与 USH1D 等位基因反式存在时，表型为 DFNB12。研究结果表明，DFNB12 等位基因在表型上比 USH1D 等位基因显性，即使存在 USH1D 等位基因，也可以保留正常的视网膜和前庭功能。舒尔茨等人（2011）指出了遗传咨询的影响。结果表明，只有当反式有2个USH1D等位基因时，才会发生USH1D。相反，当 DFNB12 等位基因与 USH1D 等位基因反式存在时，表型为 DFNB12。研究结果表明，DFNB12 等位基因在表型上比 USH1D 等位基因显性，即使存在 USH1D 等位基因，也可以保留正常的视网膜和前庭功能。舒尔茨等人（2011）指出了遗传咨询的影响。结果表明，只有当反式有2个USH1D等位基因时，才会出现USH1D。相反，当 DFNB12 等位基因与 USH1D 等位基因反式存在时，表型为 DFNB12。研究结果表明，DFNB12 等位基因在表型上比 USH1D 等位基因显性，即使存在 USH1D 等位基因，也可以保留正常的视网膜和前庭功能。舒尔茨等人（2011）指出了遗传咨询的影响。

▼ 动物模型

Di Palma 等人（2001）在 3 个不同的 waltzer 等位基因中的每一个中都鉴定出了 Cdh23 基因的功能丧失突变。他们证明 Cdh23 在神经感觉上皮细胞中表达。在早期毛细胞分化过程中，纯合子中的静纤毛组织因突变等位基因之一而被破坏。数据表明 Cdh23 是发束形成的关键成分。USH1D 中人类 CDH23 基因突变的证明确立了 waltzer 作为 USH1D 的小鼠模型。

常见近交小鼠品系中的年龄相关性听力损失（AHL）是一种遗传上复杂的数量性状。诺本-特劳斯等人（2003）在 Cdh23 基因的外显子 7 中发现同义单核苷酸多态性（SNP），该多态性与 AHL 和耳聋修饰词 mdfw（deafwaddler 的修饰词）显着相关。亚效型 Cdh23（753A）等位基因导致外显子 7 的框内跳跃。CDH23 粘附力的改变或稳定性的降低可能导致对 AHL 的易感性。研究发现，Cdh23（753A）的纯合性或与异质次要因素的组合是小鼠 AHL 的主要决定因素。

郑等人（2005）生成了在统一的 C57BL/6J 背景上 Cdh23（v-2J）和 Pcdh15（av-3J）（605514）突变杂合的小鼠。与年龄匹配的单一杂合动物或正常对照相比，这些小鼠检测到显着水平的听力损失，这支持了听力损失的双基因模型。双基因杂合子耳蜗的细胞结构缺陷，包括静纤毛退化以及毛细胞和螺旋神经节细胞基尖缺失，与观察到的这些小鼠从高频开始的与年龄相关的听力损失一致。作者指出，虽然这些动物的听力损失是进行性的，但同时具有 CDH23 和 PCDH15 突变杂合性的人类是先天性耳聋。郑等人。

在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选中，Schwander 等人（2009）鉴定出“萨尔萨”小鼠，这种小鼠患有渐进性听力损失并携带 Cdh23 突变（E737V），预计该突变会影响细胞外结构域与 Ca（2+）的结合。未检测到耳声发射，表明外毛细胞功能存在缺陷。人类 CDH23 基因中的类似突变会导致 DFNB12。尽管萨尔萨小鼠的发束发育似乎未受影响，但尖端链接逐渐丢失，导致毛细胞死亡。前庭毛细胞中的尖端链接不受影响。生化研究表明突变体 Cdh23 与 Pcdh15 的相互作用受损。研究结果表明，DFNB12 患者的错义突变通过影响尖端连接而导致耳聋。

巴鲁尔等人（2010）发现小鼠 Cdh23 敲除导致柯蒂氏器毛束顶端 Harmonin 丢失，并导致减弱的肌球蛋白 7a 信号沿静纤毛重新分布。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 USHER 综合征，ID 型
CDH23、GLN1496HIS
在一个患有 Usher 综合征 ID 型（USH1D；601067）的古巴家庭中，Bolz 等人（2001）鉴定出 CDH23 基因第 4488 位核苷酸处的 G 到 C 颠换，导致 gln1496 到 his（Q1496H）突变。该突变导致体外测定中的异常剪接。这种突变的纯合子患有严重的视网膜疾病。

.0002 亚瑟综合症，类型 ID
CDH23，ARG1746GLN
在一个患有亚瑟综合症 ID 型（USH1D；601067）的古巴家庭中，Bolz 等人（2001）在 CDH23 基因的核苷酸 5237 处发现了 G 到 A 的转变，导致 arg1746 到 gln（R1746Q）突变。这种突变的纯合子患有轻度视网膜色素变性。

.0003 USHER 综合征，类型 ID
CDH23，3-BP DEL，3841ATG
在一名患有 ID 型 Usher 综合征（USH1D；601067）的德国患者中，Bolz 等人（2001）鉴定了 CDH23 基因中 2 个突变的复合杂合性：核苷酸 3841 处的 3-bp 缺失，导致 met1281 的缺失，以及内含子 51（605516.0004）的 +5 位置处的 G 到 A 转变。

.0004 USHER 综合征，ID 型
CDH23、IVS51、GA、+5
用于讨论 CDH23 基因内含子 51 +5 位置处的 G 到 A 转变，该基因在 ID 型 Usher 综合征（USH1D；601067）患者中以复合杂合状态被发现，由 Bolz 等人发现（2001），参见 605516.0003。

.0005 耳聋，常染色体隐性遗传 12
CDH23，ASP1243ASN
在常染色体隐性耳聋 12（DFNB12；601386）家族的受影响成员中，Bork 等人（2001）在 CDH23 基因中发现了 asp1243 到 asn（D1243N）的突变。

.0006 耳聋，常染色体隐性遗传 12
CDH23，ASP1400ASN
在患有常染色体隐性遗传耳聋 12（DFNB12；601386）的家族中，Bork 等人（2001）发现受影响的成员在 CDH23 基因中存在 asp1400 到 asn（D1400N）突变。

.0007 亚瑟综合症，类型 ID
CDH23，GLN492TER
在一个患有亚瑟综合症 ID 型（USHID；601067）的家庭中，Bork 等人（2001）发现受影响的成员在 CDH23 基因中存在 gln492-to-ter（Q492X）突变。

.0008 耳聋，常染色体隐性 12
CDH23，ASP2148ASN
在 2 个可能不相关的家族中，常染色体隐性非综合征性耳聋对应到染色体 10q（DFNB12；601386），Astuto 等人（2002）在 CDH23 基因中发现了 asp2148 到 asn（D2148N）的突变，该突变位于胞外域 20 的外显子 47 中。

德布劳威尔等人（2003）对一个具有 DFNB12 的大型近亲家族进行了遗传分析，Marres 和 Cremers（1989）之前曾描述过这一点。该家族 1 个分支的患者 GJB2 基因（121011.0005）中的 35delG 突变是纯合子，导致 DFNB1（220290）。其他 2 个分支中的患者在 CDH23 基因中携带 2 个新突变，导致 DFNB12：外显子 47 中的纯合 6442G-A 转换导致 1 个分支中的 D2148N 突变，以及该突变的复合杂合性和 4021G-A 转换导致 asp1341 到 asn（D1341N）突变（605516.0009）。

.0009 耳聋，常染色体隐性 12
CDH23，ASP1341ASN
用于讨论 de Brouwer 等人在常染色体隐性耳聋 12（DFNB12；601386）患者中以复合杂合状态发现的 CDH23 基因中的 asp1341 至 asn（D1341N）突变（2003），参见 605516.0008。

.0010 耳聋，常染色体隐性遗传 12
CDH23，PHE1888SER
在 5 名同胞中，由近亲父母出生，患有常染色体隐性遗传耳聋 12（DFNB12；601386），Schultz 等人（2005）在 CDH23 基因的外显子 42 中鉴定出纯合 5663T-C 转换，导致蛋白质胞外结构域中的 phe1888 到 Ser（F1888S）取代。其中两名同胞患有高频听力损失，三名同胞患有影响所有频率的严重至极重度听力损失。3 名严重受影响的同胞的 ATP2B2 基因（V586M；108733.0001）中 val586 替换为 met，是杂合子。质膜钙泵 ATP2B2 的变体可调节 CDH23 基因突变小鼠听力损失的严重程度（Noben-Trauth 等，2003）。

.0011 USHER 综合征，ID 型
USHER 综合征，ID/F 型，DIGENIC，包括
CDH23，1-BP DEL，193C
在诊断为 I 型 Usher 综合征的先证者中（参见 601067），Zheng 等人（2005）发现 CDH23 基因 193delC 的 1 bp 缺失和 PCDH15 基因的 3 bp 缺失存在复合杂合性（605514.0005）。Astuto 等人之前在一名 ID 型 Usher 综合征（USH1D）患者中发现了 193delC 突变（2002）。CDH23 193delC 突变由外显子 3 中 CCCCC 字符串中单个 C 的删除组成，这导致第一个胞外重复结构域中密码子 65 处发生移码，并在下游 48 个氨基酸处终止密码子。由此产生的截短蛋白缺少大约 96% 的预测编码序列。

.0012 USHER 综合征，ID/F 型，DIGENIC
CDH23，ARG3189TRP
在诊断为 I 型 Usher 综合征（参见 601067）的先证者中，Zheng 等人（2005）发现CDH23基因第9565位核苷酸处的C-T转变和PCDH15基因中的1-bp缺失存在复合杂合性（16delT; 605514.0008）。9565C-T 突变导致 CDH23 蛋白（R3189W）细胞质区域中密码子 3189 处的 arg 被 trp 取代，预计会影响蛋白质-蛋白质相互作用。

.0013 重新分类 - 意义未知的变体
CDH23、THR1209ALA
该变体以前的标题为 USHER 综合征、类型 ID/USHER 综合征、类型 ID/F，已根据 Bell 等人的发现重新分类（2011）。

在一名诊断为 I 型 Usher 综合征的先证者中（参见 601067），Zheng 等人（2005）发现CDH23基因第3625位核苷酸处的A到G转变的纯合性，导致thr1209到ala的取代（T1209A），以及PCDH15基因中额外的3-bp缺失（605514.0005）。作者指出，在 USH1D 家族的纯合性中发现了 CDH23 T1209A 突变（Astuto 等，2002）。T1209A 取代位于胞外重复结构域 11 和 12 之间的接头区域内（2005）指出他们的患者有特别严重的 I 型亚瑟综合征表型。

在对涉及 437 个目标基因的 448 种严重隐性儿童疾病的孕前携带者筛查中，Bell 等人（2011）发现 CDH23 中的 T1209A 突变是未受影响个体携带的多态性。

.0014 耳聋，常染色体隐性遗传 12
CDH23，PRO240LEU
在来自 2 个不相关的日本家庭的常染色体隐性遗传耳聋 12（DFNB12；601386）受影响的个体中，Wagatsuma 等人（2007）鉴定了 CDH23 基因外显子 7 中 719C-T 转变的复合杂合性，导致胞外结构域 3 中 pro240 至 leu（P240L）取代，以及 CDH23 基因外显子 9 中 902G-A 转变，导致细胞外结构域中 arg301 至 gln（R301Q; 605516.0015）取代细胞域 3.

.0015 耳聋，常染色体隐性 12
CDH23，ARG301GLN
用于讨论 Wagatsuma 等人在常染色体隐性耳聋 12（DFNB12；601386）患者中以复合杂合状态发现的 CDH23 基因中的 arg301-to-gln（R301Q）突变（2007），参见 605516.0014。

.0016 垂体腺瘤 5，多种类型
CDH23，ARG1379LEU
在一个患有垂体腺瘤的家庭的 4 名成员中（PITA5；617540），Zhang 等人（2017）在 CDH23 基因中鉴定出杂合 c.4136G-T 颠换（c.4136G-T, NM_022124.5），导致 EC13 结构域第二个钙结合位点的高度保守残基处 arg1379 被 arg1379 替换为 leu（R1379L）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现它。分子模型预测该突变会损害钙结合能力和 EC 结构域的稳定性，表明它是一种失活突变，会损害细胞与细胞的粘附。然而，免疫染色显示突变的CDH23位于正常垂体腺和垂体腺瘤的膜上，与野生型具有相似的表达水平。两名患者患有生长激素分泌腺瘤，两名患者患有无功能性腺瘤。两名未受影响的家庭成员也携带这种突变，但这些人年龄不到 30 ，可能仍会患上这种疾病。

.0017 垂体腺瘤 5，生长激素分泌
CDH23，ARG2115HIS
在 2 名患有生长激素分泌垂体腺瘤的姐妹中（PITA5；617540），Zhang 等人（2017）在 CDH23 基因中鉴定出杂合 c.6344G-A 转换（c.6344G-A, NM_022124.5），导致 1 个 EC 结构域中高度保守的残基处 arg2115 到 his（R2115H）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现它。两名未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显率不完全或与年龄有关。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0018 垂体腺瘤 5，非功能性
CDH23，ARG3138TRP
在患有非功能性垂体腺瘤（PITA5；617540）的家族中，有 3 名成员，Zhang 等人（2017）在 CDH23 基因中鉴定出杂合 c.9412C-T 转换（c.9412C-T, NM_022124.5），导致 1 个 EC 结构域中高度保守的残基处由 arg3138 替换为 trp（R3138W）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现它。两名未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显率不完全或与年龄有关。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0019 垂体腺瘤 5，非功能性
CDH23，ASP3296ASN
在患有非功能性垂体腺瘤（PITA5；617540）的 3 名家庭成员中，Zhang 等人（2017）在 CDH23 基因中鉴定出杂合 c.9886G-A 转换（c.9886G-A, NM_022124.5），导致在 1 个 EC 结构域中高度保守的残基处发生 asp3296 到 asn（D3296N）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在千人基因组计划中没有发现它，但在 ExAC 数据库中发现的频率非常低。一名未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显率不完全或与年龄有关。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。