输精管，先天性双侧发育不全； CBAVD

CAVD

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输精管，包括先天性单侧发育不全；CAVD，包括

▼ 描述

超过 25% 的阻塞性无精子症男性患有先天性双侧输精管缺失，涉及沃尔夫管衍生物的完全或部分缺陷。在 80% 患有 CBAVD 的男性中，发现 CFTR 基因发生突变（Patat 等人，2016 年总结）。

先天性双侧输精管发育不全的遗传异质性

另请参见 CBAVDX（300985），由 ADGRG2 基因（300572）突变引起。

▼ 临床特征

先天性双侧输精管发育不全（CBAVD）可导致男性不育，可能单独发生或作为囊性纤维化的表现。卡普兰等人（1968）发现患有囊性纤维化的男性由于输精管正常发育失败而无法生育。Oppenheimer 和 Esterly（1969）得出结论，男性生殖系统转移导管的变化是导致不育的原因，并不是发育异常，而是由于阻塞而导致的退行性变化，类似于囊性纤维化中胰腺和唾液腺中发生的情况。

奥加滕等人（1994）认为患有肾脏畸形的 CBAVD 患者很可能没有囊性纤维化。他们通过超声检查对 47 名 CBAVD 患者进行了调查，发现其中 10 名（21%）患有肾脏畸形，37 名（79%）没有。在前一组中，没有发现囊性纤维化突变，汗液氯化物浓度正常。在后一组中，18 名患者（49%）携带至少 1 个囊性纤维化突变，26 名接受测试的患者中有 17 名（65%）的汗液氯化物含量较高。

杜穆尔等人（1996）与其他人得出的结论是，与伴有肾发育不良的 CBAVD 形式不同，大多数不伴有肾发育不全的 CBAVD 病例与 CF 相关。他们发现汗液测试对于证明这种联系很有用，特别是当遗传分析尚未确定 CF 基因两个等位基因突变的特征时。

▼ 遗传

Schellen 和 van Straaten（1980）描述了 4 个兄弟，年龄在 31 到 42 岁之间，患有输精管发育不全。“早在 1750 年”的家谱追溯就无法证明父母有血缘关系。未发现相关异常。该家族没有囊性纤维化的证据。

在一项针对无精症和极度少精症男性家庭的研究中，Budde 等人（1984）发现两兄弟患有先天性输精管发育不全。Czeizel（1985）报道了两对不相关的男性同胞患有双侧先天性输精管发育不全。克莱茨科斯卡等人（1989）和 Gilgenkrantz 等人（1990）报告了受影响的家庭。

西尔伯等人（1990）使用从先天性输精管缺失患者的附睾中抽出的精子在体外使人类卵母细胞受精。

里戈特等人（1991）指出这些男性可能是轻度囊性纤维化携带者的风险。他们检查了 19 名患有附睾和输精管发育不全的无精子症男性，发现其中 8 名男性存在 delF508 缺失（602421.0001）杂合子，delF508 缺失是导致囊性纤维化的最常见突变。除 1 人外，其余所有人都患有慢性鼻窦炎，另外 2 人的汗液氯化物水平接近每升 100 毫摩尔。安吉亚诺等人（1992）报告了类似的发现。他们研究了 25 名未经选择、无血缘关系的患有 CBAVD 的无精子症男性，其中大多数有北欧血统，曾在一家教学医院的男性不育诊所就诊。在 16 例（64%）中，至少发现 1 个可检测的 CF 突变。这 16 名男子中的 3 名被证明是复合杂合子，其中一名具有先前未描述的突变。这，

马丁等人（1992）报道了两个兄弟在童年时期进行腹股沟疝修补术时发现先天性输精管缺失。其中一侧单侧输精管缺失，另一侧双侧输精管缺失。马丁等人（1992）认为 X 连锁隐性或常染色体显性男性有限遗传更有可能。所有受影响男性的父亲都应检查是否存在单侧 CBAVD。理论上，携带常染色体显性 CBAVD 基因的女性应该缺乏沃尔夫管回归（Gartner 管）的正常残余物，而这些残余物应该存在于携带 X 连锁隐性基因的女性中。然而，Gartner 导管在临床上是无法检测到的。

▼ 分子遗传学

请参阅 602421（例如 602421.0060）了解导致孤立性双侧输精管缺失的 CFTR 基因突变。

戈申等人（1992）描述了一名 2.5 岁男孩的病例，在进行隐睾手术和腹股沟斜疝修复手术时，发现输精管纤维替代。一年后，患者出现腹泻并伴有脂肪泻，汗液测试显示氯化物升高。DNA 研究证明 delF508 突变和 trp1282-to-ter 突变（602421.0022）存在复合杂合性。

为了检验 CBAVD 和 CF 的共性假设，Rave-Harel 等人（1995）推断，患有 CBAVD 的 2 个兄弟可能携带相同的 2 个 CFTR 等位基因，而他们的可生育兄弟将携带至少一个不同的等位基因。研究人员对 11 个家族进行了研究，其中 2 个家族具有未识别的 CFTR 突变，不支持这一假设。在这些家庭中，2 个患有 CBAVD 的兄弟继承了不同的 CFTR 等位基因。他们的生育兄弟继承了与患有 CBAVD 的兄弟相同的 CFTR 等位基因。结果表明，虽然在一些家族中CBAVD与2个CFTR突变相关，但在其他家族中，它是由其他机制引起的，例如其他位点的突变或部分外显CFTR突变的纯合性或杂合性。

梅西埃等人（1995）分析了 67 名患有先天性双侧输精管发育不全但身体健康的男性的 CFTR 基因的完整编码序列。他们鉴定了 4 个新的错义突变：A800G、G149R、R258G 和 E193K。他们表明，42% 的受试者是 1 个 CFTR 等位基因的携带者，24% 是 CFTR 等位基因的复合杂合子。因此，他们无法识别 76% 的患者是否存在 2 个 CFTR 突变。此外，他们描述了 1 名 CBAVD 男性家族中 CFTR 单倍型的分离；在这个家族中，具有相同 CFTR 位点的 2 个男性同胞表现出不同的表型，其中一个是可育的，另一个是不育的。这表明 CBAVD 的病因学涉及一种或多种其他基因。

西庸等人（1995）对 102 名 CBAVD 患者的 CFTR 基因突变进行了表征。他们还分析了 CFTR 非编码区的 DNA 变异（5T 等位基因），该变异会导致正常 CFTR 蛋白水平降低（对正常人组织中 CFTR mRNA 的研究已鉴定出各种缺少外显子 4、9 或 12 的 mRNA 分子。CFTR mRNA 是否包含外显子 9 取决于 CFTR 内含子 8 中一段胸腺嘧啶残基的可变长度。该序列称为 PolyT 序列，包含 5、7 或 9 个胸腺嘧啶（分别为 5T、7T 和 9T 等位基因）。由于 5T 等位基因导致正常 CFTR mRNA 水平降低，该变异似乎可能与 CBAVD 的发病机制有关。）在 102 名患者中的 19 名中，发现了 CFTR 基因的两个拷贝的突变，并且这些患者均不具有 5T 等位基因。在 54 名患者的 1 个 CFTR 拷贝中发现了突变，其中 34 名患者（63%）在另一个 CFTR 基因中具有 5T 等位基因。29 名患者中未发现 CFTR 突变，但其中 7 名（24%）具有 5T 等位基因。该等位基因在一般人群中的频率约为 5%。

西庸等人（1995）得出结论，CFTR 基因 1 个拷贝中的 5T 等位基因与另一个拷贝中的囊性纤维化突变的组合是 CBAVD 的最常见原因。5T 等位基因突变具有广泛的临床表现，发生在 CBAVD 或中度囊性纤维化患者以及育龄男性中。

格兰吉亚等人（2007）通过不同的分子方法筛选了 45 名先天性输精管缺失患者的 DNA 样本，包括筛选 31 种最常见的 CF 突变。该方法在 40 名患者中发现了 8 种常见突变。变性梯度凝胶电泳、变性高效液相色谱和 DNA 测序鉴定出 17 个额外突变，其中 3 个是新突变。半定量荧光多重 PCR 在 1 个个体中检测到 21 kb 缺失（602421.0123），并证实了 2 个个体的真正纯合性。总体而言，42 名患者（93.3%）检测到 2 种突变，3 名患者（6.7%）检测到 1 种突变。

孙等人（2006）分析了与内含子8中的5T变体和外显子10中的密码子470相邻的多态性TG二核苷酸重复，以确定反式5T变体的单倍型。作者对 12 名先天性双侧输精管缺失且 5T 变异呈阳性的男性进行了评估，发现 12 人中有 10 人具有 12TG-5T-470V 单倍型。

蔡等人（2019）鉴定了 23 项已发表的关于单侧输精管缺失的研究，并调查了这些患者的 CFTR 变异和肾脏异常的频率。在 141 例先天性单侧输精管缺失（CUAVD）患者中，60 例（42.6%；汇总效应大小 0.46）至少有 1 个 CFTR 变异，其中 43 例（30.5%；汇总效应大小 0.27）有 1 个变异，17 例（12%；汇总效应大小 0.05）有 2 个变异。F508del 的合并效应大小 CUAVD 为 0.04，5T 等位基因的合并效应大小为 0.09。与正常对照相比，CUAVD 中 5T 风险的总比值比为 5.79，与非 CAVD 不育男性相比为 2.82。CUAVD 中肾脏异常的总体发生率为 22%。与 CBAVD 患者相比，CUAVD 患者肾脏异常风险的汇总比值比为 4.85。蔡等人（2019）得出结论，CFTR 变异在 CUAVD 中很常见，5T 等位基因可能与 CUAVD 风险增加有关。CUAVD 患者比 CBAVD 患者具有更高的肾脏异常风险，但这与 CFTR 变异无关。