先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病; CCHLND

先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病（CCHLND） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是先天性白内障、严重精神运动性迟缓以及与血清铜蓝蛋白和铜降低相关的听力损失。 脑部 MRI 显示大脑和小脑萎缩以及髓鞘形成不足（Huppke 等人总结，2012 年）。

▼ 临床特征

霍瓦斯等人（2005） 报道了一个由近亲阿拉伯父母所生的男孩，他在生命的最初几周内出现严重肌张力低下、颈部肌肉无力和双侧先天性白内障。 4 个月大时的检查显示精神运动发育迟缓、严重肌张力低下、无法注视以及旋转性眼球震颤。 实验室研究显示血清铜和铜蓝蛋白低，以及中性粒细胞减少症。 骨骼肌活检显示一些线粒体增大且异常，细胞色素 C 氧化酶活性降低。 5 个月大时的脑部 MRI 显示 Dandy-Walker 畸形、小脑蚓部发育不全和颞叶发育不全。 补充组氨酸铜的治疗在 8 个月和 13 个月时导致临床显着改善：肌张力减退较轻，骨骼肌中细胞色素 C 氧化酶活性完全恢复，尽管血清铜水平没有显着增加。 13 个月大时，他被发现患有双侧听力障碍。 患者成纤维细胞显示铜摄取增加且保留正常。 免疫印迹分析排除了导致门克斯病（309400） 的 ATP7A（300011） 和导致威尔逊病（277900）（两种铜代谢紊乱）的 ATP7B（606882） 缺陷。 赫普克等人（2012） 提供了 Horvath 等人报告的患者的随访情况（2005），4岁时去世。

赫普克等人（2012） 报道了来自 3 个家庭的 4 名患者，其表型与 Horvath 等人报道的患者相似（2005）。 所有人都患有严重的精神运动发育迟缓，无法孤立坐着或行走，缺乏言语，以及先天性白内障和听力损失。 另外，更多变的神经系统特征包括眼球震颤（3） 和癫痫发作（2）。 脑部 MRI 显示大脑和小脑萎缩、蛛网膜下腔宽阔和髓鞘形成不足。 血清铜低（正常值的 10% 至 20%），铜蓝蛋白也非常低。 所有患者均因各种原因在 22 个月至 6 岁之间死亡。 两名接受铜补充剂治疗的患者没有表现出临床改善。 患者没有表现出全身铜缺乏或铜中毒的证据。

▼ 遗传

Huppke 等人报告的先天性白内障、听力损失和神经退行性疾病在家庭中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Huppke 等人通过连锁分析，然后对 3 个患有常染色体隐性先天性白内障、听力损失以及与低血清铜和铜蓝蛋白相关的神经变性的近亲家族进行候选基因测序（2012） 在纯合或复合杂合状态的 SLC33A1 基因中鉴定出 5 种不同的致病性突变（603690.0002-603690.0006）。 肝细胞中 SLC33A1 的敲低导致铜蓝蛋白分泌减少 30%，表明 SLC33A1 表达与铜蓝蛋白分泌相关。 杂合子携带者的父母均未表现出痉挛性截瘫的迹象。

Huppke 等人报告的其中一名患者（2012） 是一名土耳其男孩，患有无义突变（603690.0004），他具有其他患者中未发现的其他特征，包括新生儿肌张力低下、低血糖和心包积液。 在这名患者中，Huppke 等人（2012） 后来在 CCS 基因（603864.0001） 中发现了纯合错义突变，并表明铜稳态缺陷或 SOD1 缺乏可能导致了该表型。