股骨头血管坏死,原发性,1; ANFH1

  • 股骨头、股骨头坏死;ANFH
  • 股骨头无菌性坏死
  • 股骨头缺血性坏死
  • 股骨头骨坏死

    ▼ 说明

股骨头缺血性坏死(ANFH) 是一种使人衰弱的疾病,通常会导致 30 岁至 50 岁的髋关节遭到破坏。该疾病的特征是腹股沟进行性疼痛、软骨下骨机械衰竭和髋关节退化。近一半的患者在 40 岁之前需要进行髋关节置换术。ANFH 代表了更广泛的骨坏死疾病类别的一种特定形式(Mont 和 Hungerford 的总结,1995 年)。

原发性股骨头缺血性坏死的遗传异质性

ANFH2 是由染色体 12q24 上的 TRPV4 基因(605427) 突变引起的。

在 Legg-Calves-Perthes 病(LCPD; 150600) 中也发现了 COL2A1 突变,Legg-Calves-Perthes 病是生长儿童中 ANFH 的一种形式。

▼ 临床特征

陈等人(2004) 报道了 2 个大的台湾家族,将常染色体显性特发性股骨头缺血性坏死分离了 4 代(A 家族)和 5 代(B 家族)。A家庭16人发病,其中女性11例,男性5例,平均发病年龄26岁(范围15~48岁)。所有人都出现腹股沟疼痛的症状。检查显示平均身高和不显着的肌肉骨骼发现,没有软骨发育不良的证据。使用 Ficat 系统,5 名患者被分类为 II 期,7 名患者被分类为 IV 期(晚期病变)。B家庭中,女性8例,男性8例,发病年龄12~37岁。

刘等人(2005) 重新研究了 Chen 等人先前报道的 2 个 ANFH 家庭(2004)以及另一个有 6 名受影响成员的 3 代台湾家庭(C 家庭)。A 家庭的一名女性双胞胎在 16 岁时出现腹股沟疼痛,21 岁时的 X 光片显示其患有 II 期疾病,双侧股骨头出现囊性和硬化性变化。对右股骨头的核心减压标本进行检查后发现,骨髓腔内有几块死骨碎片与坏死的骨髓组织和脂肪细胞混合在一起。来自 A 家庭的一名 34 岁男性的 X 光片显示患有 IV 期疾病,伴有关节间隙狭窄和髋臼受累。

坎努等人(2011) 报道了一名 40 岁男性,他在 18 岁时被诊断出 ANFH,并在 33 岁时接受了双侧髋关节置换术。通过 DEXA 扫描和骨骼检查结果显示,除了双侧髋关节退变之外,他患有全身性骨质疏松症。他没有面部畸形,眼科和听力检查正常。先证者的2个姐妹身材中等,骨骼X光片正常。

▼ 遗传

Chen 等人报告的 ANFH 在家庭中的遗传模式(2004)和刘等人(2005)与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在台湾,陈等人(2004) 发现 2 个 ANFH 家族表现出常染色体显性遗传。通过对一个 4 代家族的连锁分析,他们排除了与 PROC、PROS1 和 PAI 的连锁,这些连锁与血栓形成倾向或纤溶低下有关。此外,通过全基因组扫描,在 ANFH 和 12 号染色体上的标记 D12S85 之间获得了 3.45 的显着 2 点 lod 得分(theta = 0.0)。在患有 ANFH 的第二个家族中进行了高分辨率作图,并复制了与 D12S368 的连锁。当应用年龄依赖性外显率模型时,D12S1663 和 D12S85(12q13 上的 15 cM 区域)之间的组合多点 lod 评分为 6.43。

▼ 发病机制

有人提出,ANFH 发病机制的一个常见途径涉及股骨头前上外侧部分的血液循环中断,导致缺血性损伤和骨塌陷(Atsumi 和 Kuroki,1992)。该疾病因机械破坏而加重,例如髋部骨折(Bachiller 等,2002);由血管壁上的外部压力或损伤引起,例如血管炎(Wang等人,1988)、放射治疗(Massin和Duparc,1995)和系统性红斑狼疮(Abu-Shakra等人,2003);动脉血栓形成或栓塞,例如镰状细胞病(Milner等人,1991);皮质类固醇的使用(Fisher,1978);和酗酒(Wang 等,2003)。

尽管大部分 ANFH 患者具有潜在危险因素并被归类为继发性 ANFH,但 15% 至 30% 没有明显危险因素的患者被归类为原发性或特发性 ANFH(Assouline-Dayan 等,2002)。一些以前被认为是特发性的 ANFH 实际上可能代表遗传性血栓形成倾向(血管内血栓形成倾向增加)或纤溶功能低下(溶解血栓的能力降低)的特征。据报道,活化蛋白 C(PROC; 612283) 或蛋白 S(PROS1; 176880) 缺乏会导致血栓形成倾向(176860; 612336),这与成人髋骨坏死和儿童 LCP 相关。由高水平纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI;173360)介导的纤维蛋白溶解不足被认为是特发性骨坏死的主要原因。

▼ 分子遗传学

刘等人(2005) 鉴定了 3 个家族,其中存在 ANFH 常染色体显性遗传,并将表型对应到 12q13。他们对家系进行了单倍型分析,选择了12q13上ANFH关键区间的候选基因,并对遗传性和散发性ANFH患者的II型胶原基因(COL2A1;120140)的启动子和外显子区域进行了测序。在 2 个不同的家族中发现了相同的 gly1170-to-ser(120140.0043) 突变,突变等位基因出现在不同的单倍型背景上。在第三个家族中,检测到 gly717-to-ser(120140.0044) 突变。散发性 ANFH 病例中未发现 COL2A1 编码区突变。作者指出,在患有 ANFH 的家庭中,

Kannu 等人在一名患有股骨头缺血性坏死的 40 岁男性中,COMP(600310)、COL9A1(120210)、COL9A2(120260)、COL9A3(120270)、DTDST(606718) 和 MATN3(602109) 基因突变呈阴性(2011) 在 COL2A1 基因(120140.0054) 中发现了杂合错义突变,该突变在未受影响的家庭成员或 150 名年龄、性别和种族匹配的对照中未发现。先证者的 2 个未受影响的姐妹中的一个的女儿在 10 岁时通过放射学检查诊断为多发性骨骺发育不良,其 COL2A1 和其他 6 个候选基因突变呈阴性。由于大多数 COL2A1 突变是私有的,Kannu 等人(2011) 建议对患有早发性退行性髋关节疾病的个体应考虑进行完整的 COL2A1 分析。