溶质载体家族25(线粒体硫胺焦磷酸盐载体),成员19; SLC25A19

  • 线粒体解偶联蛋白 1;MUP1
  • 线粒体硫胺焦磷酸盐载体;TPC
  • 以前的线粒体脱氧核苷酸载体; DNC, 前

HGNC 批准的基因符号:SLC25A19

细胞遗传学位置:17q25.1 基因组坐标(GRCh38):17:75,272,979-75,289,957(来自 NCBI)

▼ 说明

SLC25A19 基因编码线粒体硫胺素焦磷酸载体(Lindhurst 等,2006)。

▼ 克隆与表达

线粒体内膜含有一系列蛋白质,可将各种物质(包括脱氧核苷酸)转运进出基质。通过系统发育分析和EST数据库搜索线粒体载体蛋白和腺嘌呤核苷酸载体(ANC;见103220)样序列,Dolce等人(2001)获得了编码SLC25A19的cDNA,他们将其命名为DNC。推导的 320 个氨基酸、6 次跨膜 DNC 蛋白与哺乳动物 ANC 有 22% 的同一性,包含一个 P 框,该蛋白存在于核受体的 DNA 结合域中。SDS-PAGE分析表明纯化的重组蛋白表观分子量为36 kD。功能分析表明,DNC 催化所有 4 种脱氧核苷酸二磷酸(dNDP) 的转运,并且催化相应 dNTP 交换 dNDP、ADP 或 ATP,但效率较低。它不转运 dNMP、NMP、脱氧核苷、核苷、嘌呤或嘧啶。RT-PCR 分析显示,除胎盘外,所有测试组织中都有 DNC 表达,其中结肠、肾、肺、睾丸、脾和脑中的水平最高。免疫印迹分析检测了大鼠肾、肝和肺线粒体中的表达。多尔切等人(2001)提出,DNC 在双脱氧 NTP 交换中的更高效率表明 ddNDP 可能是 DNC 转运的最佳底物,并且 DNC 可能直接参与抗病毒和抗癌核苷类似物的细胞毒性。免疫印迹分析检测了大鼠肾、肝和肺线粒体中的表达。多尔切等人(2001)提出,DNC 在双脱氧 NTP 交换中的更高效率表明 ddNDP 可能是 DNC 转运的最佳底物,并且 DNC 可能直接参与抗病毒和抗癌核苷类似物的细胞毒性。免疫印迹分析检测了大鼠肾、肝和肺线粒体中的表达。多尔切等人(2001)提出,DNC 在双脱氧 NTP 交换中的更高效率表明 ddNDP 可能是 DNC 转运的最佳底物,并且 DNC 可能直接参与抗病毒和抗癌核苷类似物的细胞毒性。

林德赫斯特等人(2006)报道Slc25a19是线粒体焦磷酸硫胺素(TPC)的载体。

▼ 基因结构

Iacobazzi 等人通过 PCR 和基因组序列分析(2001) 确定 SLC25A19 基因包含 9 个外显子,跨度 16.5 kb。RT-PCR 分析表明 5-prime 末端存在剪接变体。

▼ 测绘

Iacobazzi 等人使用 FISH(2001) 将 SLC25A19 基因定位到 17q25.3。

▼ 分子遗传学

罗森伯格等人(2002) 发现 SLC25A19 基因(G177A: 606521.0001) 中的纯合突变是阿米什小头畸形(MCPHA; 607196) 的原因。

Spiegel 等人通过纯合性作图,然后对一个因硫胺素代谢功能障碍而患有双侧纹状体坏死和进行性多发性神经病的阿拉伯穆斯林近亲家庭进行候选基因分析(THMD4;613710)(2009) 鉴定了 SLC25A19 基因中的纯合突变(G125S; 606521.0002)。斯皮格尔等人(2009) 指出,该表型比阿米什致死性小头畸形中描述的表型要轻,并表明 G125S 突变的危害性低于 G177A 突变。

▼ 动物模型

林德赫斯特等人(2006) 发现 Slc25a19 敲除小鼠在胚胎第 12 天时具有 100% 的产前致死率。受影响的胚胎存在神经管闭合缺陷,伴有神经褶皱脊的褶皱、卵黄囊红细胞生成障碍以及羊水中 α-酮戊二酸增加。这些动物的线粒体显示出正常水平的 RNA 和 DNA,表明这些分子的转运并不是 Slc25a19 的主要作用。相比之下,来自这些动物和来自 MCPHA 患者细胞的线粒体分别具有检测不到的焦磷酸硫胺素水平和降低的水平,导致 α-酮戊二酸脱氢酶复合物功能障碍(参见 126063)。研究结果表明,该分子的转运是 Slc25a19 的候选功能。

▼ 等位基因变异体(2 个选定示例):

.0001 小头畸形,阿米什类型
SLC25A19,GLY177ALA

罗森伯格等人(2002) 证明阿米什致死性小头畸形(607196) 是由 SLC25A19 基因中 530G-C 颠换的纯合性引起的,预计会在第四个跨膜结构域的第一个残基中产生 gly177-to-ala(G177A) 取代(Spiegel et al., 2009)。

.0002 硫胺代谢功能障碍综合征 4(双侧纹状体变性和进行性多发性神经病类型)
SLC25A19、GLY125SER

Spiegel 等人在 4 名受影响的同胞中,由近亲阿拉伯穆斯林父母所生,因硫胺素代谢功能障碍而出现双侧纹状体坏死和进行性多发性神经病(THMD4;613710)(2009) 鉴定了 SLC25A19 基因中的纯合 373G-A 转换,导致第三个跨膜结构域高度保守的第一个残基发生 gly125 到 Ser(G125S) 的取代。酵母的功能互补研究表明,与对照相比,蛋白质功能下降。该表型的特点是儿童期反复发作脑病,精神运动基本完全恢复,以及慢性进行性多发性神经病。认知完好无损。斯皮格尔等人(2009) 指出,该表型远没有阿米什致死性小头畸形(607196) 中描述的严重。