合并基础疾病的孕妇,包括慢性高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、慢性肾病等,其子痫前期和不良妊娠结局的风险明显增高。除了考虑对部分高风险人群采用小剂量阿司匹林进行预防性治疗外,应多学科管理,重视基础疾病的评估和治疗,才能获得最佳的妊娠结局。

子痫前期是孕期较为常见的妊娠并发症,总体发病率为3%~8%[1]。尤其是在合并基础疾病的孕妇中,子痫前期的风险明显升高[2]。对这些高危孕妇的诊治,除了产科管理外,还涉及基础疾病的管理,更为复杂。如何对这些高危患者加强孕前评估和围受孕期管理,积极预防子痫前期,并对可疑患者进行及时的诊断和治疗,是临床工作中面临的重要挑战[1]。

1 基础疾病患者子痫前期及不良妊娠结局风险明显增加

随着孕妇年龄以及肥胖等因素的增加,合并基础疾病的孕妇有增加的趋势,尤其是慢性高血压、糖尿病、自身免疫病(系统性红斑狼疮等)、抗磷脂综合征和慢性肾病等。

慢性高血压的患病率逐年增加,其子痫前期的发生率约为16%(13%~40%),是正常人群的5~7倍[2-3],尤其是长期、重度高血压或继发高血压、靶器官受累、肥胖、既往子痫前期和吸烟者,则风险更高[3-4],可发生严重的器官受累(如急性肾功能衰竭、肺水肿、继发子痫前期、卒中等脑血管并发症)、剖宫产、胎盘早剥、产后出血、妊娠期糖尿病、医源性早产和胎儿生长受限(FGR)等,围产儿死亡率较普通人群增加2~4倍。

糖尿病合并妊娠者子痫前期(preeclampsia,PE)的发生率升高[汇总发生率约11%,95%CI8.4%~13.8%;汇总相对危险度(RR)=3.7,95%CI 3.1~4.3][2],并与妊娠前高血压、血管病和肾病有关。White分类为B类、C类、D类和F/R类女性的子痫前期发生率分别为11%、22%、21%和36%[5]。但与White分类相比,有无血管并发症(如肾病、视网膜病变、高血压、动脉硬化性心脏病和移植等)对不良结局的预测作用更好[6-8]。在合并和不合并血管病变的糖尿病妊娠女性中,子痫前期的发生率分别为17%和8%,而非糖尿病妊娠女性的子痫前期发生率为5%~8%[9]。血糖控制不佳也可增加风险,与妊娠26周糖化血红蛋白(HbA1C)值小于6.1%的女性相比,HbA1C值为6.1%~6.9%、7.0%~7.9%和≥8%的女性子痫前期的RR分别为2.1、3.2和3.8[10]。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)在中国人群的患病率为0.1%,是多见于育龄妇女的自身免疫性疾病。由于性激素的影响,SLE患者在孕期会出现病情加重、复发或产科并发症,尤其是子痫前期、早产和胎儿生长受限,危及母儿安全[11]。SLE患者子痫前期的发生率为8%~35%,对妊娠的影响主要与受孕时狼疮活动、狼疮性肾炎、抗磷脂抗体(aPL)阳性及低补体血症等引起的胎盘血管功能障碍有关[11-15]。但即使是受孕时病情不活动或稳定的SLE患者,中晚孕期SLE重度复发率为2.5%~3%,胎儿或新生儿死亡、因胎盘功能不良导致的36周前早产、高血压或子痫前期、小于胎龄儿(SGA)(小于对应孕周体重的第5百分位)等不良结局的发生率也高达19%,高于对照组的3%[16]。规范SLE患者的围产期管理对提高妊娠成功率、降低母婴死亡率十分重要[17]。

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是一种系统性自身免疫性疾病,是以血栓形成和(或)病理妊娠为主要临床特征,以及实验室检查持续性抗磷脂抗体存在[17-19]。病理妊娠可表现为:至少1次≥10孕周的不明原因胎儿死亡,或至少1次因重度子痫前期、子痫或胎盘功能不全导致的34孕周前的早产,或连续发生至少3次<10孕周的不明原因自发性妊娠丢失,也称为产科APS(OAPS)。APS可继发于其他自身免疫病(继发性APS),也可单独发生(原发性APS)。妊娠期治疗APS可减少血栓形成发生率,还可能会降低出现不良妊娠结局的风险。

慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是常见的慢性疾病之一。近年来,CKD患病率持续上升,育龄期妇女是 CKD 的易发人群,约3%的妊娠妇女可能罹患CKD[20-21]。CKD患者的母胎风险较非 CKD 者分别增加5倍和2倍,包括疾病的活动或进展、肾功能恶化、高血压、新发或加重的尿蛋白、早产、胎儿生长受限、小于胎龄儿(SGA)等[22]。不同期别 CKD 患者的母胎风险均较对照组差异有统计学意义,肾病越重风险越高[23]。慢性肾病病情轻,肾功能正常,无高血压者,妊娠后发生肾功能恶化的风险不会升高,但其发生子痫前期、早产、SGA或低出生体重儿和剖宫产的风险增加,尤其是有大量尿蛋白者[8,24]。

2 孕前评估及咨询

有基础疾病的妇女受孕前,应在产科和其他相应科室进行病情评估和咨询,获得疾病的基线情况和合并症情况,评估是否可以妊娠及妊娠风险,制定妊娠计划,待病情稳定后再妊娠。备孕前应调整药物的种类和剂量,应在孕前咨询时详细告知替换药物时间窗,停用孕期不宜服用的药物,改用孕期可以继续服用的药物,并提前服用叶酸。

在药物的调整方面,需停用有致畸风险的血管紧张素(ACEI)和血管紧张素转换酶受体抑制剂(ARB)类的降压药,而改用妊娠期可安全使用的降压药,如拉贝洛尔、硝苯地平或甲基多巴;停用他汀类、贝特类、烟酸类降脂药,必要时改用其他孕期可用的药物;停用孕期不能使用的免疫抑制剂,包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、吗替麦考酚酯等至少6个月,来氟米特建议先进行药物清除治疗后再停药至少6个月才考虑妊娠,糖皮质激素、环孢素、他克莫司、羟基氯喹和硫唑嘌呤等药物可安全用于孕期[17]。

慢性高血压患者,需了解其有无肾脏、心脏、眼底等靶器官受累,并调整降压药物种类,控制血压,并针对其他风险因素进行干预,包括肥胖患者的减重、停止吸烟、指导适度运动、饮食改变(限盐等),可改善高血压和整体健康状况,从而改善妊娠结局[1]。

糖尿病患者,需了解其基础病变(视网膜病变、肾病、高血压、神经病变、心血管疾病、甲状腺功能不全),使病情控制在最佳状态后妊娠。备孕时糖化血红蛋白应<6.5%,用胰岛素者应<7%,以降低早期流产和胎儿畸形的风险,肥胖者应进行体重管理科学减重[25-26]。

SLE患者应在病情稳定6个月以上再受孕,停用孕期不宜使用的细胞毒免疫抑制剂,糖皮质激素停药或小剂量维持用药(<15mg/d),无重要器官受累,方可妊娠[17]。

CKD患者,应评估病情决定是否可以妊娠。血压正常,肾功能正常或轻度肾功能不全者,一般可以耐受妊娠。对中重度肾功能不全CKD G3~5期、难以控制的高血压、尿蛋白>1g/24 h、活动性狼疮性肾炎、伴中重度肾功损害的糖尿病肾病、需要进行血液透析及腹膜透析的患者,妊娠会导致肾功能进一步恶化,胎儿死亡率高,不推荐妊娠,一旦妊娠应人工流产终止妊娠[27] 。

3 孕期管理及子痫前期的预防

在孕前检查或首次产检时,应仔细询问病史和查体,注意排查各种风险因素,询问孕妇显现或隐匿的基础疾病,如妊娠前有无高血压、肾脏疾病、糖尿病及自身免疫性疾病等病史或表现;有无妊娠期高血压疾病史及家族史或遗传史;了解孕妇的既往病理妊娠史;了解此次妊娠后孕妇的高血压、蛋白尿等症状出现的时间和严重程度,了解产前检查状况;了解孕妇的一般情况,包括体重、此次妊娠的情况和饮食、生活环境。对于过低体重者要加以重视[1]。如发现血压升高、血糖异常升高、尿蛋白阳性、尿红细胞、肝肾功能异常、血小板降低等情况,应进一步评估有无合并内科基础疾病,或发生子痫前期等并发症。

合并基础疾病的孕妇妊娠后,需由产科和专科有经验的医师共同管理。加强对母儿的监测,对基础疾病及其并发症情况进行定期评估,并及时调整治疗方案。子痫前期的预防问题上,评估病情和风险,必要时可在早孕期的末期(12周后,最好在16周前)启动小剂量阿司匹林(50~150mg/d)以降低PE风险[1,28-29]。每次产检均应测量血压和询问PE相关的不适症状,指导孕妇孕期在家自我监测血压和症状(如持续或严重头痛、视物改变、右上腹疼痛、晚孕期新发恶心呕吐、呼吸困难、精神改变、阴道流血和腹痛等),并根据患者的病情适当增加产检频率,尤其是病情控制不佳或药物调整期的孕妇。除动态监测血压外,还要重视尿蛋白和胎儿发育情况。一旦怀疑子痫前期,应住院评估,并与其他合并症进行鉴别,如果诊断子痫前期,则按子痫前期原则进行处理。

慢性高血压患者妊娠后,需动态监测血压变化,并根据血压情况调整降压药物的种类及剂量。孕期降压治疗的主要目的是为了防止重度高血压从而减少心脑血管并发症,但对子痫前期和SGA的预防作用不明确[30-33]。继续低盐饮食,按照推荐的体重增长,避免体重过度增加;对于早孕期血压130~140/80~90mmHg(1mmHg=0.133kPa)者,其发生子痫前期的风险也升高[34-35],对这些孕妇亦应给予密切监护[1,34]。

糖尿病合并妊娠,按照诊治指南进行治疗[25-26]。二甲双胍可改善内皮功能、调节细胞新陈代谢。有研究显示,二甲双胍可能降低妊娠糖尿病或肥胖孕妇的妊娠高血压风险[36],但该结论还需要进一步证实。此外二甲双胍未纳入我国的注册适应证,且中晚孕期对胎儿的安全性还有待证实,未作为临床常规推荐[26]。孕期除监测并控制血糖、保持体重的合理增长、加强母儿安全的监测外,还应特别重视并发症的监测,包括酮症酸中毒、眼底病变、肾病、周围神经和自主神经病变和各种妊娠合并症。有糖尿病微血管病变的患者,应在妊娠早中晚孕期分别进行肾功能、眼底和血脂的检测[25]。

SLE患者应在产科和风湿免疫科共同管理下妊娠。孕前或孕期加用羟氯喹,除了有助于稳定SLE外,还有利于减少胎盘血栓形成导致胎盘介导的并发症,可降低子痫前期的风险[37],同时还可降低抗SSA/SSB介导的新生儿心脏传导阻滞的发生率[29,38]。当SLE合并子痫前期时,需与SLE活动、尤其是合并狼疮性肾炎时进行鉴别诊断,并针对性临床干预[12]。子痫前期的治疗往往需要终止妊娠,而SLE活动则需要免疫治疗,因此,正确鉴别诊断对正确的临床干预至关重要。尤其是对新发的SLE或两者合并存在时,鉴别尤为困难[39]。一般而言,SLE可以发生在妊娠的任何时期,可有狼疮相关各个器官的各种异常表现,实验室检查可见补体下降,dsDNA等狼疮活动指标的异常升高,对免疫治疗有效,分娩本身不能使病情得到明显缓解。而子痫前期多发生于孕20周尤其是30周后,血压升高,尿蛋白阳性或伴有其他器官的受累者,患者补体和dsDNA无异常变化,重度者需终止妊娠,产后迅速缓解。

APS患者妊娠后需抗凝治疗[17,19]。对于有血栓史的TAPS患者,血栓复发率高,应使用治疗量低分子肝素进行抗凝,同时使用小剂量阿司匹进一步降低血栓和子痫前期风险[40]。对于以胎儿丢失为表现的OAPS患者,建议早期服用小剂量阿司匹林,一旦确定宫内早孕,加用预防剂量低分子肝素或肝素治疗,可显著减少妊娠丢失的风险,提高活产率,联合用药的效果可能优于单纯阿司匹林[41]。对于因子痫前期-子痫或胎盘功能不全导致的34周前早产的OAPS患者,可于早孕晚期开始服用小剂量阿司匹林预防性治疗,是否使用低分子肝素有争议[42],但若阿司匹林治疗失败,或胎盘病理显示有广泛蜕膜炎症、血管病变或血栓形成,可考虑预防性低分子肝素治疗。对于经过标准治疗失败的难治性APS,可加用小剂量糖皮质激素和羟氯喹[19,37]。对于非典型OAPS,尚不清楚其病理妊娠风险是否增加,对其是否治疗以及如何治疗目前存在争议,其治疗决策需要根据个人情况而定[43]。

慢性肾病患者妊娠,应由肾脏科医师和熟悉肾脏病对妊娠影响的产科医师共同监管。注意连续监测母体的肾功能(血清肌酐、24h尿蛋白或尿蛋白肌酐比),早期发现并治疗无症状性细菌尿、高血压或其他合并症及并发症,监测是否出现子痫前期。如果出现肾功能不断恶化、重度子痫前期、胎儿生长受限或宫内状态不良,则可能需要进行早产干预。建议将CKD患者的血压控制在130~140/80~90mmHg[27],随机对照研究表明,严格控制舒张压<85mmHg 可减少严重的母体并发症,且无围产期危害,因此,建议将目标血压设定为135/85mmHg或更低[21]。对于孕20周后新发生的高血压或蛋白尿,或出现靶器官功能受损,应考虑子痫前期,如果出现持续性重度高血压和(或)蛋白尿明显升高[尿总蛋白肌酐比(uPCR)或尿白蛋白肌酐比(uACR)增加1倍以上],应立即启动对子痫前期的评估,但有时鉴别诊断存在困难,尤其是既往已经存在高血压和蛋白尿的女性,可使用血清胎盘生长因子(PlGF)及可溶性fms样酪氨酸激酶 1(sFlt-1)等灵敏度高、阴性预测性强的检测手段,帮助孕20~35周可疑子痫前期的孕妇进行排除性诊断[21]。

综上,子痫前期是一种多系统受累的综合征,病因及病情复杂。在孕妇存在基础疾病时,孕期发生子痫前期及不良结局的风险将明显增加,同时妊娠也可能加重基础疾病。良好的孕前和孕期管理措施,可显著改善其不良妊娠结局[44-45]。要强调多学科综合管理,从孕前开始进行病情评估,对能否受孕及受孕时机做出指导,调整用药。在孕期,除常规产检,对有指征的高危孕妇采用小剂量阿司匹林进行子痫前期的预防外,还应重视对其基础疾病进行定期评估,根据病情变化调整治疗方案。如果出现可疑子痫前期,有时需与基础疾病加重进行相应的鉴别诊断。如为子痫前期,则按照子痫前期的处理原则进行治疗,如为基础疾病加重则按基础疾病诊治原则进行治疗。同时加强对产后患者的管理。

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