捷扶康 - 艾考恩丙替
有朋友问一开始用免费药好还是直接上捷夫康。有经验的朋友说可以转。
而捷扶康不是免费药，我搜了一下淘宝，没有卖。
然后搜了一下百度，也没有介绍这个药的。再搜论文库，也没有。看来这个药还很新。
（后来发现是写错成“捷夫康”）
网友是这样描述的：
捷扶康是一代整合酶，需要搭配考比司他。
安全性方面确实远不如绥美凯。
但是副作用是最轻的。
国内的捷夫康虽然是走医保了，但是捷夫康EVG成分是一代整合酶。耐药性比较高还是需要（随餐吃）DTG是二代整合酶降低了耐药性，所以这就是捷夫康能进医保的原因走的一个低价处理阶段。反而印仿药含有DTG成分不容易耐药成本价格高这就是印仿药一直没能进医保原因，相对于来说斯佩格比较适合A友来服用不容易耐药
捷夫康学名是：艾考恩丙替片 。
价格是：1290元一瓶，医保报销后个人仅需承担477元。
一瓶30片， 每日一次口服，一次一片（艾友们请自己换算价格）
随着抗逆转录病毒治疗的出现和广泛应用，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）成为了一种慢性可控性疾病。目前AIDS仍不可治愈，患者仍需终生服药，但随着抗逆转录病毒药物不断更新，在保证抗病毒疗效的同时，选择服用方便、不良反应小、安全性和耐受性好的药物对提高患者生存质量至关重要。艾考恩，丙替（Genvoya®），即艾维雷韦（EVG）、科比司他（COBI）、恩曲他滨（FTC）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF），四药合一的复方单片制剂，简写为E/C/F/TAF，先后获得美国、欧盟以及中国食品药品监督管理局批准用于AIDS治疗。本文重点对Genvoya®的代谢作用机制、临床研究、药物相互作用及不良反应、耐药性相关的研究进行概述，以提高临床医师和患者对该药物的综合认识。
获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）是严重危害人类健康的公共卫生问题，截至2017年底，全球约有3 690万例AIDS患者，我国约有76万例，且当年新发现患者约13万例[1]。抗逆转录病毒治疗是目前治疗AIDS的主要手段，需要两种“骨干药物”，即核苷酸类反转录酶抑制剂（nucleotide reverse transcriptase inhibitor,NRTI）和1种“核心药物”。富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF），是一种NRTI，具有较好的抗病毒活性，但随着在临床上的应用，其肾脏-骨骼毒性亦显现出来[2]。选择具有较好的抗病毒疗效药物同时减少其不良反应的出现至关重要。替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate,TAF）亦称丙酚替诺福韦，与TDF类似，是替诺福韦（tenofovir,TFV）的新型靶向前药，具有较好的抗病毒疗效，根据其药理学分析推测，TAF可能比TDF更安全，特别是在肾脏-骨骼毒性方面。此外，良好的依从性是患者抗逆转录病毒治疗成功的重要前提，而药片负担是影响依从性的重要因素之一，单片复方制剂是含不同作用机制成分的抗逆转录病毒药物，可减轻患者的药片负担，提高患者依从性，改善患者的生活质量。本文将综述单片复方制剂艾考恩，丙替（Genvoya®）的代谢作用机制、临床研究、药物相互作用及不良反应、耐药性相关的临床研究，以提高临床医师和患者对该药物的综合认识。
1 含TAF的单片复方制剂的市场概况
目前国内外已有十余种抗逆转录病毒治疗AIDS的单片复方制剂被批准上市。Atripla®[每片含：TDF 300 mg、恩曲他滨（emtricitabine,FTC）200 mg、依非韦仑（efavirenz,EFV）600 mg]是第一个上市的治疗AIDS的单片复方制剂。目前上市的多种抗逆转录病毒治疗AIDS的单片复方制剂均含固定剂量的TAF。例如：Odefsey®[每片含：利匹韦林（rilpivirine,RPV）25 mg、FTC 200 mg、TAF 25 mg]、Descovy®（每片含：FTC 200 mg、TAF 25 mg），分别于2016年1月、4月获得美国食品药品管理局（FDA）批准[3]；此外还有Biktarvy®[每片含：bictegravirs（BIC）50 mg、FTC 200 mg、TAF 25 mg]、Symtuza®[每片含：达芦那韦（darunavir,DRV）800 mg、COBI 150 mg、FTC 200 mg、TAF 10 mg]、Tivicay®[每片含：多替那韦（dolutegravir,DTG）50 mg、FTC 200 mg、TAF25 mg]等。此外，拉替拉韦（raltegravir,RAL）400 mg+FTC200 mg/TAF 25 mg也是美国抗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）指南的一线、二线用药方案之一。Genvoya®[每片含：艾维雷韦（elvitegravir,EVG）150 mg、科比司他（cobicistat,COBI）150 mg、FTC 200 mg、TAF10 mg]，也被称为E/C/F/TAF，是2015年11月获得美国、欧盟FDA批准的复方单片制剂[4],2018年7月获得中国FDA批准上市用于治疗HIV/AIDS。
2 Genvoya®的代谢作用机制
2.1 TAF
TAF是TFV的新型靶向前药，含苯酚和丙氨酸异丙酯，在血浆中的稳定性较好，被HIV靶细胞（淋巴细胞、单核细胞）摄取后，经外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell,PBMC）[CD4+和CD8+T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、B淋巴细胞]和巨噬细胞中表达的组织蛋白酶A（cathepsin A,CatA）水解为TFV[5]，进而磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐TFV（TFV-DP）[6],TFV-DP是HIV反转录酶竞争性抑制剂[3]，与HIV反转录酶脱氧腺苷5'-三磷酸竞争合成“前病毒”DNA，作用于HIV反转录酶（依赖RNA的DNA聚合酶），导致“前病毒”DNA转录终止[3]，发挥抗HIV作用。
TFV经肾小球的滤过和肾小管的主动分泌，以及肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白（organic anion transport protein,OAT）1和3的摄取和多药耐药相关蛋白4（multidrug resistance-associated protein 4,MRP4）的介导排至尿液[7]。目前关于TAF的转运机制尚不明确，体外实验显示，TAF不是OAT1/3的底物[8]，因此，TAF可能不会在肾脏近端小管细胞中积累，降低了肾脏毒性的风险，且TFV-DP在HIV靶细胞的浓度比TDF高4倍以上，因此血浆TFV水平降低约90%以上[9]，减少了对靶细胞以外的器官（如：肾脏、骨骼）的影响。
2.2 EVG
EVG是一种整合酶抑制剂，可作用于HIV-1、HIV-2，阻止HIV-DNA整合到宿主染色体形成“前病毒”，进而阻止感染的遗传[5,10,11]。EVG的催化核心结构域的特征是三个保守的带负电荷的氨基酸，其与配位的Mg2+对催化病毒与宿主DNA的整合反应起重要作用[10,12]。由于EVG存在β-酮酸和羧酸官能团，可结合并阻断HIV整合酶的催化核心结构域[10,12]，进而抑制病毒复制。EVG与蛋白酶抑制剂利托那韦或COBI共同给药，能显著提高生物利用度，延长t1/2[13]。有研究发现，口服带有放射性标记的利托那韦增效的EVG，主要通过粪便排泄（94.8%），少量经尿液排出（6.7%）[14]。
2.3 COB
COBI缺乏内在的抗HIV活性，其被用作EVG增效剂[15]，与利托那韦类似，COBI可增加TAF、阿扎那韦（AZT）和DRV等共给药底物的吸收[16]。99%以上的COBI以原型的形式排出体外（粪便90%，尿10%）[17]。
2.4 FTC
FTC是一种NRTI和2'-脱氧胞苷核苷类似物，被细胞酶磷酸化，形成三磷酸FTC，通过HIV反转录酶与病毒DNA结合抑制HIV复制，导致病毒DNA链终止合成[5]。FTC具有抗HIV-1、HIV-2以及乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）的作用，体外研究表明，FTC并不是人类细胞色素P450超家族（，细胞色素 P450 proteins,CYP）抑制剂，使用放射性标记的FTC，主要在尿液（约86%）及粪便（约14%）中出现[5]。
2.5 药物相互作用机制
Genvoya®的药物相互作用主要由EVG和COBI引起。EVG主要通过肝脏CYP3A酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1/3（UGT1A1/3）进行代谢[5,10]。同时，EVG是CYP2C9诱导剂和/或UGT酶诱导剂，可降低CYP2C9底物（如：华法林）或UGT底物（如：乙炔雌二醇）的血药浓度[18]。此外，EVG也是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP3A酶弱的诱导剂，肝脏OATP1B1和OATP1B3的底物。抗酸剂会干扰EVG的吸收，不应在使用抗酸剂药物2 h内服用含EVG的方案，建议间隔4 h服药[19]。
COBI是一种选择性CYP3A抑制剂，也是CYP2D6的弱抑制剂，可增加EVG的暴露量[16]，但其比利托那韦具有更强的选择性，可使CYP3A与其他同工酶（如：CYP2C8或CYP2C9）相比活性明显降低。COBI也是糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）、肝脏OATP1B1和OATP1B3等酶和转运体的抑制剂。COBI可抑制肾小管分泌肌酐的转运体多药/毒素外排蛋白1（MATE1），抑制血清肌酐的排除，使得血清肌酐水平增加10%～15%，但不损害肾功能[20]。TAF是糖蛋白、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的底物[4]。COBI可抑制糖蛋白和/或BCRP的底物分解，从而增加TAF的血药浓度，使得TAF给药剂量降低[15]。因此，当TAF与FTC、EVG和COBI联合使用时，使用10 mg TAF即可达到疗效。
3 Genvoya®的临床研究
3.1 初治HIV/AIDS患者
两项随机、双盲的Ⅲ期临床试验（NCT01780506和NCT01797445），纳入使用Genvoya®的初治HIV/AIDS患者866例（TAF组）和使用E/C/F/TDF方案的初治HIV/AIDS患者867例（TDF组），治疗144周时，两组患者的病毒学抑制（参考范围：HIV-1 RNA<50拷贝/ml）率分别为84.2%和80.0%，分别有1.4%、1.4%的患者出现病毒学失败；免疫学方面，两组患者的CD4 T淋巴细胞数均增加[21]。相对于TDF组，TAF组显示非劣效性[21]。肾功能方面，治疗144周，TAF组患者肌酐清除率较基线的差异明显低于TDF组（-1.6 ml/min和-7.7 ml/min,P<0.001）。TAF组尿蛋白与肌酐比值、视黄醇结合蛋白与肌酐比值以及β-2微球蛋白与肌酐比值出现少量下降或者少量增加，而TDF组随着治疗时间的推移上述指标逐渐增加。结果显示，TAF组无患者因肾功能损害而停药，TDF组有12例患者因出现TDF相关肾功能损害停药[21]。骨代谢方面，治疗144周，相对于TAF组，TDF组患者的髋关节和腰椎骨密度（BDM）较基线值明显降低。两组分别有0.7%和1.8%的患者发生骨折，差异无统计学意义（P=0.051）；但TDF组患者服用钙剂及维生素D等补充剂更多[21]。
3.2 经治HIV/AIDS患者
一项19个国家、多中心、随机非劣效性临床研究（GS-US-292-0109），纳入使用TDF方案至少96周且病毒学抑制的患者1 436例，其中959例转换为TAF方案（TAF组），477例继续使用原方案（TDF组），结果显示，48周时，两组患者病毒学抑制率分别为97%（932/956）、93%（444/477），且两组分别有94%（897/959）、90%（431/477）的患者HIV-1 RNA<20拷贝/ml，前者明显高于后者；两组均有1%的患者出现病毒学失败。免疫学方面，两组患者CD4 T淋巴细胞增长相似[22]。肾功能方面，与TDF组相比，转换为TAF组的患者，第2周开始，蛋白尿和近端肾小管蛋白量均较转换前减少，TDF组患者尿蛋白和近端肾小管蛋白在48周期间均明显增加。TDF组患者血清肌酐较TAF组明显升高[22]。有研究显示COBI抑制血清肌酐的排泄，但不会影响实际肌酐清除率，停服COBI之后，肌酐清除率可恢复至基线水平[20]。骨代谢方面，TAF组患者髋关节、脊柱BDM均有明显改善[22]。
3.3 暴露后预防（post-exposure prophylaxis,PEP）HIV/AIDS患者
法国的一项前瞻性、开放标签的单臂研究纳入98例受试者接受Genvoya®治疗28 d，在服药第14、28、60、120天进行随访，主要终点为28 d时PEP的完成率，同时对药物的疗效、患者依从性、生活质量及药物不良反应进行分析。28 d内无受试者出现HIV血清转换，也未出现急性HBV感染。80%（78/98）的受试者完成了PEP，未见因药物不良反应造成PEP中断。用药后第14、28天患者自我报告依从性为100%的发生率分别为64%（63/98）、59%（58/98），受试者生活质量未发生明显改变。在第14、28天分别有59%（58/98）和44%（43/98）的受试者出现药物不良反应。在服药第14、28、60、120天，分别有19%、16%、15%、14%的受试者出现无力、腹痛、腹泻、头痛症状，无一例出现肝肾功能异常[23]。FORD等[24]的一项纳入97项研究的荟萃分析显示28 d PEP的完成率仅56.6%，除了药物不良反应可能是中断PEP的重要原因之一，药片负担也是PEP中断的原因之一（两药与三药方案停药率分别为1.9%、9.1%），因此，对比此项研究，单片制剂可能是PEP优选方案之一。
3.4 HIV/乙型肝炎病毒（HBV）共感染患者
GALLANT等[25]进行的一项开放、非对照、Ⅲ期临床转换研究（GS-US-292-1249），纳入稳定的抗病毒治疗（纳入前6个月患者HIV-1 RNA<50拷贝/ml且HBV-DNA<9 U/ml）>4个月的HIV/HBV共感染患者72例，探讨Genvoya®在HIV/HBV共感染成年人中的疗效和安全性。治疗48周时，91.7%的患者达到病毒抑制；2.9%的HBV表面抗原（HBsAg）阳性和3.3%的HBV e抗原（HBeAg）阳性患者出现血清学转换；2例出现病毒学失败；86.1%的患者基线HBV-DNA<29 U/ml。肾脏方面，治疗48周时，部分患者出现肾小管标志物（视黄醇结合蛋白/肌酐、尿β2微球蛋白/肌酐、尿蛋白和尿白蛋白）下降，且上述指标与基线相比无差异），无患者因出现肾脏不良事件而中断治疗[25]。
4 Genvoya®的药物相互作用及不良反应
目前Genvoya®的临床上药物相互作用情况备受关注。有报道显示，1例54岁的男性患者共同服用Genvoya®和辛伐他汀10 d后出现严重横纹肌溶解症，导致急性肾损伤（AKI）[26]。洛伐他汀、辛伐他汀是5-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，经肝脏CYP3A4代谢，同时EVG也是通过CYP3A4在肝脏中代谢。因此，由于竞争效应，可能增加了辛伐他汀的血药浓度，从而促进横纹肌溶解的发生。除辛伐他汀、洛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂外，多种与CYP3A4代谢相关的药物成分均有可能引起药物间相互作用，例如：胺碘酮、钙通道阻滞剂、唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素[26]，因此目前不建议TAF与胺碘酮、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、苯妥英、辛伐他丁、利福平、利福布丁、利福喷丁、圣约翰草（贯叶连翘）等具有强效CYP450诱导剂作用的药物联合使用。由于组织蛋白酶A（recombinant cathepsin A,CTSA）参与了TAF的活化，也可能存在额外的药物-药物相互作用[4]，一项体外实验显示，TAF与丙型肝炎病毒（HCV）的蛋白酶抑制剂，如：特拉匹韦，合并使用，会抑制CATA介导TAF活化，降低其抗HIV活性，因此，不建议该药物与Genvoya®同时使用[12]。此外，还有报道显示，Genvoya®与复合维生素和抗酸剂化合物合并使用，可能会影响药物的吸收，造成血药浓度下降[27]。有研究显示，相对于使用E/C/F/TDF的患者，使用Genvoya®的患者三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇增加更明显，但三酰甘油与高密度脂蛋白胆固醇的比值无明显差异[28]。Genvoya®的其他不良反应包括腹泻、恶心、上呼吸道感染和头痛[9]、鼻炎[22]、关节痛[29]。有研究显示，分别有4.1%、2.7%的患者出现腹泻、食欲增加[25]。
5 耐药性相关临床研究
MARGOT等[29]的临床研究以使用Genvoya®（866例）和E/C/F/TDF（867例）方案的初治患者作为研究对象，将病毒学反应不佳、病毒学反弹、HIV-1 RNA≥400拷贝/ml且维持原方案的患者定义为病毒学失败，纳入耐药性分析。结果显示治疗144周时，两组分别有3.2%（28/866）和3.5%（30/866）的患者纳入耐药性分析。两组耐药发生率低，均为1.4%。MILLS等[22]的研究显示，仅1例转换为Genvoya®方案的患者于第8周出现病毒学失败且并发Met184Ile/Met基因型耐药，未更换方案继续治疗4周后，患者HIV-1 RNA<50拷贝/ml。
6 小结
综上所述，含TAF的复方单片制剂Genvoya®表现出较好的抗病毒活性，其中TAF是TFV-DP的前体药物，与TDF相比，肾小管摄入由TAF分解形成的TFV更少，尽管TAF剂量低于TDF，但其在血浆中t1/2更长，稳定性更高，与TDF的强效抗病毒活性相似，在肾脏功能及骨代谢方面更具有安全性。与部分药物合并用药时需综合考虑患者的用药情况，避免药物相互作用。目前仍需大量长时间、前瞻性的临床研究以评价Genvoya®的临床应用效果。
本文文献检索策略：
以“诺福韦艾拉酚胺、艾考恩，丙替、艾维雷韦/科比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺”为关键词，检索中国知网、维普中文科技期刊库、万方数据知识服务平台，以“tenofovir-alafenamide,TAF,GS-7430,Genvoya®，EVG/COBI/FTC/TAF,E/C/F/TAF”为关键词检索PubMed、Web of Science，检索日期截至2019年4月，共检索到80余篇文献。文献纳入标准为：包含与替诺福韦艾拉酚胺（TAF）相关的临床研究的文献，最终纳入29篇参考文献。
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