GM-CSF功能、炎症、抗体药物

GM-CSF一种糖蛋白,最早被定义为一种造血生长因子,能刺激骨髓前体细胞形成粒细胞和巨噬细胞。随着研究深入,发现了GM-CSF更多的功能。COVID-19让临床科研,生物制药,免疫学家们,再次关注GM-CSF。

GM-CSF功能

1. 肺巨噬细胞稳态
巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF,参与了前体细胞产生单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞)。

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GM-CSF在健康人血液中基本检测不到。GM-CSF是肺泡中的一个关键稳态因子,低水平情况下,用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持,在GM-CSF缺失的情况下,产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷,增加肺部感染几率。

2. 参与炎症
GM-CSF由上皮细胞和白细胞(比如特定Th细胞亚群)等分泌,GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答中起两个作用:1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型(旁分泌/自分泌功能);2.控制“紧急骨髓生成”,将祖细胞分化为髓系细胞,扩增和动员到炎症部位(内分泌功能)。

活化的髓系细胞分泌活性氧,表达较高水平的促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF)和多种趋化因子(如CCL2、IL-8、CCL17,分别分别能吸引单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)。产生GM-CSF的CD4T辅助细胞(TH细胞)通过激活促炎髓系细胞并将其招募到炎症部位来增强免疫反应。

有人认为GM-CSF是炎症淋巴样细胞和髓系细胞之间的主要通讯管道。

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GM-CSF与疾病

GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤,并促进其他致病细胞因子的产生,“GM-CSF网络”通过持续和过度活跃的炎症反应,促进疾病。该网络是一个正反馈回路,涉及单核核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间,相互分泌GM-CSF和促炎细胞因子/趋化因子,该网络的细胞因子中最显著的是IL-1、IL-6和TNF,它们已成功地靶向于各种炎症性疾病。

GM-CSF促炎症效应参与了一些列炎症性疾病:COVID-19 的急性呼吸窘迫,CRS,噬血细胞淋巴组织细胞增生症(PHP),移植物抗宿主病(GVHD),心血管疾病。

产生GM-CSF的Th细胞被发现参与了多种自身免疫性疾病。

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COVID-19

20%的COVID-19会进展到ARDS,病情危重。细胞因子风暴(GM-CSF水平升高,且具有重要作用),炎性髓系细胞大量浸润到肺(特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞),产生类似于巨噬细胞激活综合症。

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抗体药物及适应症

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