张波教授 打破僵局 阿泊替尼推动GIST迈入按驱动基因治疗的新时代

胃肠间质瘤(GIST)是最早开始进行分子分型的实体肿瘤,也是最早开始靶向治疗的肿瘤,但长久以来,对于晚期GIST的治疗,并非按基因分型进行用药选择,而是以线数治疗模式为主。但携带原发耐药突变如PDGFRA18突变,特别是D842V突变的患者,对现在所有线数的药物有效率为零。2020年1月9日在美国FDA批准上市的阿泊替尼,打破了PDGFRA D842V突变患者无药可医的僵局,对晚期/不可切除的PDGFRA18突变的患者,阿泊替尼可全线使用,彻底开启了GIST按驱动基因治疗的新时代。本期【肿瘤资讯】特别邀请四川大学华西医院的张波教授就GIST的治疗策略分享自己的专业意见与建议。

阿泊替尼FDA获批,开启GIST按驱动基因治疗的新时代

胃肠间质瘤(GIST)的发病与Cajal间质细胞或其前体细胞的KIT或PDGFRA等基因突变密切相关,其中约80%的GIST存在原癌基因KIT突变,KIT基因突变导致酪氨酸激酶持续活化,从而引起细胞增殖、分化失控,形成肿瘤。另有约10%的GIST患者存在PDGFRA基因突变,PDGFRA与相应配体血小板源性生长因子(PDGF)结合可使酪氨酸残基磷酸化,调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡,当其发生突变时,上述细胞通路可能失控从而形成肿瘤。其他未发生这两种突变的 GIST称为野生型GIST,这类患者可能存在SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突变。总体来说,野生型间质瘤占比较少,绝大部分间质瘤为基因突变型,亦称突变型间质瘤。

GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤,然而既往关于晚期GIST的治疗,并非根据基因分型进行用药选择,而是以线数治疗模式为主,包括一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼。实际上GIST的驱动基因是非常明确的,大多数患者一线使用伊马替尼治疗有效,但在伊马替尼的长期用药过程中患者会发生耐药突变,如KIT17/18突变,此时需要根据基因型选择后续药物;而原发耐药突变如PDGFRA外显子18突变,对现在所有线数的药物都不太敏感,特别是D842V突变的患者,有效率为零。因此基于基因突变类型的治疗是未来发展的方向。

2020年1月9日美国FDA批准阿泊替尼用于不可切除/转移性PDGFRA外显子18突变GIST成人患者(包含D842V突变),即对这类患者,阿泊替尼可全线使用,尤其是打破了D842V突变患者无药可医的僵局,也由此开启了GIST按驱动基因治疗的新时代。

疗效优势,源于独特的作用机制

TKI即酪氨酸激酶抑制剂,目前用于GIST治疗的TKI包括Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅰ型TKI的代表药物为阿泊替尼,Ⅱ型TKI的代表药物包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等。这两类TKI在作用机制上存在差别。

从机制上来说,GIST的基因突变会出现蛋白构象的变化。比如KIT外显子11突变的GIST的激酶蛋白构象以非活性构象为主,但在一线伊马替尼耐药后非活性构象会向活性构象转移;KIT外显子17/18突变(KIT外显子17/18突变一般继发于KIT外显子11突变)或PDGFRA外显子18突变的GIST患者,激酶会稳定在活性构象状态。由于Ⅱ型TKI无法与处于活性构象的激酶有效结合,因而会产生耐药,而Ⅰ型TKI则能与活性构象的激酶结合,因此Ⅰ型TKI能够克服耐药[1,2]

简而言之,Ⅰ型TKI对耐药后的GIST存在机制优势,能与激酶活性构象结合,从而克服继发耐药;而对于PDGFRA外显子18突变这种原发耐药突变,阿泊替尼的抑制效率也远高于Ⅱ型TKI。

期待国内早日上市,为中国患者带来切实获益

PDGFRA外显子18 D842V突变患者既往没有可用药物,对新的有效药物的需求可谓迫切。阿泊替尼的问世终于为该类患者带来了希望和转机。NAVIGATOR研究中,阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者中表现出令人震惊的效果,2019年ASCO年会报道的数据显示,总体患者的客观缓解率(ORR)达到了86%,95%的患者出现肿瘤退缩。一线治疗的ORR甚至达到100%,二线以上治疗也超过了80%[3]。今年的ESMO大会针对D842V突变的患者更新了数据,接受300mg起始剂量的患者中ORR竟然达到了96%;在300mg或400mg起始剂量下,中位缓解时间长达22个月,中位无进展生存期(PFS)24个月[4]

目前,阿泊替尼已获美国FDA批准用于PDGFRA外显子18突变(包括D842V突变)的不可切除或转移性GIST成人患者的治疗。期待该药在中国早日上市,改善药物的可及性,彻底扭转该类患者无药可医的困境。

阿泊替尼在中国上市,不仅会给患者带来生命的希望和曙光,同时也能使临床医生积累更多的用药实践经验,并针对这个药物开展进一步的临床研究,比如探索阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者的辅助和新辅助治疗效果。一旦研究成功,将为更早期的患者带来更大的生存获益。

 

参考文献

[1] Smith B D, Michael D Kaufman M D, Lu W P, et al. Ripretinib(DCC-2618) is a switch control kinase inhibitor of a broad spectrum of oncogenic and drug-resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell. 2019,35(5):738-751.e9.

[2] Evans E K, Gardino A K, Kim J L, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017,9(414):eaao1690.

[3] Heinrich M, Jones R L, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line(4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors(GIST). 2019 ASCO, abstract 11022.

[4] Jones R L, Serrano C, von Mehren M, et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients(pts) with unresectable or metastatic(U/M) PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour(GIST) treated with avapritinib: NAVIGATOR phase I trial update. 2020 ESMO, abstract 1621MO.