“无化疗”方案再创佳绩，达沙替尼联合双特异性抗体，为Ph+ ALL患者提供治疗新选择
ABL酪氨酸激酶抑制剂的出现，显著改善了费城染色体阳性（Ph+）成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后。无论是否进行全身化疗，都能使大多数患者达到完全的血液学缓解。达沙替尼作为二代ABL酪氨酸激酶抑制剂，疗效更优。近日，New England Journal of Medicine 杂志发表了达沙替尼联合双特异性抗体治疗Ph+ ALL患者的Ⅱ期临床研究，旨在探索该治疗方案对患者的分子水平的缓解作用。【肿瘤资讯】小编特此整理，详情如下。
研究背景
在过去的15年中，GIMEMA合作研究组，采取7d的糖皮质激素预处理联合酪氨酸酶抑制剂的无化疗方案对Ph+ ALL患者进行诱导治疗，并进行中枢神经系统的预防治疗。该治疗方案可以使94%~100%的患者达到完全的血液学缓解。另外，微小残留疾病（MRD）的显著和持续的减少与治愈的机会相关。因此，在治疗过程中关注MRD的水平尤为重要。
该项GIMEMA LAL2116研究，即为Ⅱ期、单臂临床研究，探索达沙替尼诱导治疗后联合CD3/CD19双特异性抗体巩固治疗，对新诊断的Ph+ ALL患者的疗效及安全性。
研究方法
用药方案
Ph+ ALL患者在进行诱导治疗之前，开展7d的糖皮质激素预处理，并在诱导治疗中的24d继续糖皮质激素处理。患者采用达沙替尼进行诱导治疗，药物剂量为140mg/d；后续采用双特异性抗体Blinatumomab进行巩固治疗，剂量为28μg/d；在巩固治疗前，患者采用地塞米松（20mg）进行治疗。患者在研究期间接受2~3疗程治疗，并进行中枢神经系统疾病的预防。
研究终点
主要的研究终点为患者的分子水平缓解，包括完全的分子缓解（CMR）。次要研究终点为，Blinatumomab治疗相关的MRD水平、无疾病生存（DFS）、总生存（OS）、疾病复发率等。
研究结果
人群特征
2017年5月9日至2019年1月9日，共63例新诊断的Ph+ ALL成年患者入组，中位年龄为54岁（24~82）。在入组的患者中，41例存在p190融合蛋白，17例存在p210融合蛋白，5例患者同时存在这两种融合蛋白。基因拷贝数分析显示，IKZF缺失是最常见的染色体畸变类型（25/46[54%]）。
疗效评估
共61例患者完成了达沙替尼的诱导治疗，诱导治疗结束后（第85d），98%的患者达到了完全的血液学缓解，29%患者达到了分子水平缓解。并且，存在p190及p210分子重排的患者，在分子水平缓解方面无显著差异。在Blinatumomab治疗第2疗程结束时，60%的患者出现了分子水平缓解，
在意向治疗人群中，52%患者达到了分子水平缓解。在随后的Blinatumomab治疗后，产生分子缓解的患者比例进一步增加，在第3疗程治疗后达到70%，第4疗程后达到81%，第5疗程后72%。Blinatumomab巩固治疗后，存在各类染色体畸变的患者在分子水平缓解方面无显著差异。
患者生存
在中位随访的18个月中，患者的OS达到95%（95% CI, 90~100），DFS达88%（95% CI, 80 ~97），在诱导治疗结束时，达到分子水平缓解的患者的DFS率为100%，而未达到分子水平缓解的患者DFS率则为85%。另外IKZF1plus（IKZF1缺失合并其他的遗传学畸变）的患者DFS较差，仅为64%，显著低于正常和存在单独IKZF1缺失患者的DFS（分别为100%和92%）。
ABL1突变和基因组畸变
研究者选取在诱导治疗期间，MRD水平增加的15例患者（1例患者明显复发）进行ABL的突变分析。分析结果显示，8例患者的无基因突变，6例患者存在T315I基因突变，1例患者存在E255K基因突变。所有患者的基因突变出现在治疗的57~85d，只有1例除外。
患者的复发和死亡
研究中共6例患者出现复发，其中3例为血液学复发，总复发率为8%。3例复发患者存在IKZF1plus的染色体畸变，5例患者存在T315I的基因突变。正如预期，存在IKZF1plus的染色体畸变的患者的疾病累积复发率达27%（95% CI, 23~31）显著高于无突变和单纯IKZF1突变的患者。并且在复发的患者中，5例患者为CD19+。
该研究中共4例患者死亡，其中1例73岁患者在诱导治疗阶段死于肺炎；2例患者已经达到血液学完全缓解，但分别死于心内膜炎和异基因造血干细胞移植术后静脉阻塞症；1例患者在第2次达到血液学缓解后行异基因造血干细胞移植，但死于疾病进展。
安全性分析
在28例患者中，共出现60起不良事件（AEs），其中≥3级的AEs为巨细胞病毒再激活或感染（n=6）、中性粒细胞减少（n=4）、持续发热（n=2）、胸腔积液（n=1）、肺动脉高压（n=1）和神经系统疾病（n=1）。
移植治疗及宿主免疫
共24例患者接受了移植治疗，在第1次完全血液学缓解期间接受移植的23例患者中，17例（74%）患者在诱导治疗结束时MRD未达到阴性，6例患者达分子水平缓解；在2疗程Blinatumomab治疗后，11例患者仍存在MRD。继续对上述17例患者进行长期的评估，在Blinatumomab治疗3疗程后，出现了Tregs比例的下降，并在第4~5周期维持这一水平。同样的，T细胞CD4+/CD8+的比率随时间推移而下降。
研究结论
该研究基于靶向和免疫治疗策略，一线无化疗诱导和巩固治疗新诊断的Ph+ ALL患者。结果显示，该治疗策略安全可行，并且分子水平缓解的发生率较高，且随着Blinatumomab疗程数的增加，达到分子水平缓解患者的比例进一步增加。该无化疗方案的探索，为新诊断的Ph+ ALL患者提供了新的治疗选择。
参考文献
Foà Robin,Bassan Renato,Vitale Antonella et al. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med, 2020, 383: 1613-1623.
