索拉非尼不适用于中高复发风险原发性肾细胞癌的术后辅助治疗

2019年ESMO大会上,SORCE研究首次公布。近日,该研究全文发表于《Journal of clinical Oncology》杂志。SORCE研究证实:在肾切除术后中高复发风险患者的辅助治疗中,索拉非尼治疗组与安慰剂组的DFS和OS无显著差异,故不能作为肾细胞癌(RCC)的辅助治疗。

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2018年,RCC在全球新增确诊超过40万例,死亡175,098例。三分之二的RCC患者肿瘤发生在局部,可仅通过手术治疗。但经评分系统(如Leibovich)评估为中高风险的人群在术后依然有较高的复发率和死亡率,其5年内复发率为30%-40%,生存率为74.8%。一旦患者发生转移,5年生存率将骤降至16%。

 

目前,通过有效治疗降低局部RCC患者的复发或死亡风险仍是一个未被满足的临床需求。此前已经有研究探索过包括细胞因子、放射治疗和激素治疗在内的辅助治疗策略,但并未取得成功。而口服靶向血管内皮生长因子(VEGF)受体的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对治疗转移性RCC有效,这类药物包括舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)和索拉非尼(Sorafenib)。到目前为止,已有四项TKIs辅助治疗RCC的随机对照试验报道,其中S-TRAC研究观察到接受舒尼替尼治疗1年患者的无病生存期(DFS)略有提高。但这些结果并未获得广泛实践。

 

SORCE是一项国际性、双盲、三臂的随机Ⅲ期临床试验,旨在评估手术切除后中高复发风险的原发性RCC患者接受索拉非尼辅助治疗的疗效和安全性。

 

研究方法

 

SORCE研究纳入经病理学明确诊断为透明细胞或非透明细胞RCC患者:肿瘤已完全切除、复发风险按照Leibovich风险模型评分为中度(3-5)或高度(6-11),年龄≥18周,WHO体力状况为0或1。患者于肾切除术后13周内入组,按2:3:3随机分配到三组,A组患者接受安慰剂治疗3年,B组患者接受索拉非尼治疗一年后接受安慰剂2年,C组患者接受索拉非尼治疗3年。索拉非尼初始剂量为400mg口服,每日两次,后因药物毒性调整为400mg口服,每日一次。分层因素为国籍和Leibovich风险模型评分。主要终点为研究者评估的DFS,次要结果为总生存(OS)、无转移生存期(MFS)、RCC特异性生存时间及安全性。

 

研究结果

 

01

患者基线特征

 

2007年7月至2013年4月,研究共纳入1711名参与者(A、B和C组分别为430、642和639人)。分析时的中位随访时间为6.5年。患者中位年龄为58,71%为男性,84%为透明细胞癌,53%为中复发风险,47%为高复发风险。A、B、C组中分别有5、17、26名患者没有接受任何药物或安慰剂治疗,这些参与者被纳入ITT分析中进行主要疗效分析,但被排除在安全性分析人群外。

 

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图1 患者基线特征

 

02

DFS分析结果

 

观察发现,索拉非尼3年组的患者(n=245)和安慰剂组(n=167)的DFS没有差异(HR=1.01,95% CI:0.82-1.23,P=5.946)。观察到了非比例风险 (p=0.042)。索拉非尼3年组患者的10年内限制平均生存时间(RMST)评估为6.81年,安慰剂组为6.82年(相差0.01年,P=0.998)。同时,索拉非尼1年组患者和安慰剂组的DFS也没有差异(HR, 0.94,95%CI:0.77-1.14,P=0.509,B组245例,C组167例)。同样也为显著非比例风险 (p=0.01)。索拉非尼1年组患者的10年RMST约为6.98年,安慰剂组为6.79年(相差0.19年,P=0 .422)。三组的中位DFS值均未到达。安慰剂组10年DFS率为54%,索拉非尼3年组为53%,索拉非尼1年组为55%。

 

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图2 DFS分析结果

 

03

OS分析结果

 

截止到分析时,已有371名患者死亡。没有观察到OS持续时间的差异(索拉非尼3年组与安慰剂组:HR=1.06,95%CI:0.82-1.38,P=0.638;索拉非尼1年组与安慰剂组:HR=0.92,95%CI:0.71-1.20,P=0.541)。观察到比例风险,故没有报告RMST。安慰剂组10年OS率为69%,索拉非尼3年组为70%,1年组为69%。

 

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图3 OS分析结果

 

04

不良反应与安全性

 

1711名患者中共有1663名(97%)接受了治疗,并纳入安全性分析(安慰剂组425名,索拉非尼1年组625名,3年组613名)。几乎所有患者都至少发生过1次不良事件(99%)。

 

366名(58.6%)接受1年索拉非尼治疗的患者,392名(63.9%)接受3年索拉非尼治疗的患者和124名(29.2%)接受安慰剂治疗的患者(29.2%)出现至少1次三级以上的不良事件。安慰剂组中19.1%的患者发生至少一次严重不良事件(SAE),索拉非尼1年组中这一比例为21.6%,索拉非尼3年组中为24%.最明显的毒副作用是手足皮肤反应和高血压。

 

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图4 本研究报告的不良事件

 

讨论与结论

 

该研究结果显示,在索拉非尼3年治疗组中,没有观察到DFS或OS的获益,但受试者出现了一系列治疗相关的毒性反应,尽管根据药物不良反应对剂量进行了调整,仍然有超过一半的受试者在12个月时停止治疗,使用索拉非尼治疗的受试者中有24%出现了3级手足皮肤反应。该结果表明,索拉非尼不适用于中高复发风险肾细胞癌的术后辅助治疗。目前,主动监测仍然是这类患者的标准治疗,同时也是正在进行的国际性RCC辅助药物试验(RAMPART)的合理管理方法。

 

参考文献:

Adjuvant Sorafenib for Renal Cell Carcinoma at Intermediate or High Risk of Relapse: Results From the SORCE Randomized Phase III Intergroup Trial. Journal of Clinical Oncology, JCO.20.01800.doi:10.1200/jco.20.01800