前列腺癌根治术后辅助放疗vs.早期挽救放疗 孰优孰劣?

对于合并高危病理因素的前列腺癌患者,根治术后进行辅助放疗一直是美国ASTRO等权威组织推荐的标准方案,但在具体临床实践中,术后密切观察必要时行早期挽救放疗的做法也非常普遍,二者孰优孰劣未有定论。近日临床肿瘤顶级期刊Lancet Oncology发表了一项前瞻性随机非劣效性III期临床研究RAVES的最终数据,其结果表明前列腺癌根治术后进行早期挽救放疗的疾病控制率和术后辅助放疗相当,但毒性反应更低,根据病理高危因素、Gleason评分、患者意愿等指标综合评估后的个体化早期挽救放疗可能是未来的标准方案之一。

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研究背景

前列腺癌是世界范围内高发的恶性肿瘤,在我国更是近几年发病率增速最快的男性恶性肿瘤[1],手术切除为主的综合治疗是早中期前列腺癌可能实现痊愈的唯一手段,但约20%的患者在手术后会出现生化或者临床复发,尤其是合并精囊受侵、切缘阳性、盆腔淋巴结受累等高危病理特征的患者。因此如何尽量精准识别易复发人群并予以有效的干预措施一直是研究的热点。目前对于前列腺根治术后治疗的争论焦点在于辅助放疗和早期挽救性放疗哪种方式能带给患者更大的生存获益。

术后辅助放疗通常见于合并高危复发因素的患者,而早期挽救性放疗用于术后密切观察出现前列腺特异性抗原(PSA)水平升高或者局部复发的情况。一些前瞻性的随机对照研究结果表明合并病理学高危因素的患者予以术后辅助放疗能够减少一半的复发风险[2],更有研究表明辅助性放疗能显著改善无转移生存期(Metastasis-Free Survival,MFS)和总生存时间(Overall Survival,OS)[3]。但也有研究指出术后密切观察,若出现PSA升高即予以早期挽救性放疗可以达到和辅助放疗相媲美的疾病控制效果[4],加之一些临床医师对于术后辅助放疗相关毒性反应的顾忌,在实际临床应用中术后辅助放疗并未得到广泛开展。那么术后辅助放疗和早期挽救对于合并高危病理因素的前列腺癌患者哪个才是更优之选?近日,Lancet Oncology发表的RAVES研究揭晓的数据表明,早期挽救性放疗的生化复发控制率和辅助放疗相当,但盆腔淋巴结放疗比例更低,放疗相关毒性反应更小,这一研究对于临床医师选择前列腺癌术后治疗方案颇具参考价值。

研究方法

RAVES试验(临床研究注册号:NCT00860652)是一项多中心、随机对照、III期非劣效性临床研究。研究共纳入333名前列腺癌根治术后患者,所有患者术后PSA水平≤0.1ng/mL。患者按照1:1比例随机分配到术后辅助放疗组(n=166)和早期挽救性放疗组(n=167)。研究的主要终点为无生化进展生存率,次要终点包括OS、雄激素剥夺治疗(Androgen deprivation therapy,ADT)开始的时间、临床复发时间、放疗相关不良反应等。

研究设定的挽救性放疗PSA水平触发阈值为≥0.2ng/mL。生化进展的定义为PSA≥0.4ng/mL,但若实施挽救性放疗时PSA水平已经超过该值,只要治疗后PSA未继续升高均不算生化进展。

研究结果

 

 

早期挽救性放疗疾病控制率并不亚于术后辅助放疗

长时间随访的数据表明不论是无生化进展率,无影像学进展率及总体OS,早期挽救性放疗相较于术后辅助放疗,各项指标差异均未达到10%这一设定的界限值(表1),图1为二者主要终点曲线。亚组(术前PSA水平,Gleason评分,切缘阳性等)分层分析也未发现二者之间具有明显的差异(图2)。

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早期挽救性放疗相较于术后辅助放疗相关毒性反应发生率更低

早期挽救性放疗相较于术后辅助放疗生殖泌尿系统总体毒性反应明显较低,胃肠道反应和勃起功能障碍发生概率未见明显差异。二者接受ADT治疗以及治疗开始的时间也无统计学差异(表2)。图3对比了两组泌尿生殖系统毒性的发生率。

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讨论

根据美国ASTRO/AUA和欧洲ESTRO的推荐,对于合并高危因素的前列腺癌患者在根治术后予以辅助放疗一直是标准方案之一,辅助放疗能有效控制疾病复发,改善患者生存预后,尤其对于包膜外受侵和切缘阳性的患者生存获益最为明显。这一标准一直沿用至今。但术后密切观察,出现PSA升高到阈值即予以早期挽救性放疗的方法也非常普遍。二者孰优孰劣,一直尚存争论。

RAVES研究表明,早期挽救放疗的5年无生化进展率,5年无临床复发率以及5年OS率均不亚于术后辅助放疗,即使针对术前PSA水平,包膜外受侵,切缘阳性等高危因素分层分析,也并未发现二者疾病控制率有显著差异。挽救性放疗的毒性反应也低于辅助性放疗,尤其是生殖泌尿系统毒性反应,这对于提高患者的生活质量具有重要意义。其他的一些前瞻性研究也得出了类似的结论,比如RADICALS研究的数据表明二者生化复发控制率和需要联合内分泌治疗的几率没有显著差异[4]。在GETUG-AFU17这一多中心前瞻性III期临床研究中,辅助放疗组5年无事件生存(Event-Free Survival,EFS)率为92%,而挽救性放疗的5年EFS率为90%。且挽救性放疗的低毒性优势表现得更明显,二级以上泌尿生殖系统不良事件发生率分别为59%和22%[5]

关于PSA升高到何时可以触发挽救性放疗阈值的问题,根据美国ASTRO和美AUA的指南建议,前列腺癌术后生化复发的标准为PSA水平≥0.2ng/mL,但是也有汇集分析表明即使PSA值低于0.2ng/mL时进行干预治疗,患者或许更能从中获益[6]。RADICALS研究中放疗启动的PSA阈值为≥0.1ng/mL,或者连续3次检测结果持续上升[4]。在本研究中挽救性放疗实施的标准为PSA水平≥0.2ng/mL,也能达到和辅助放疗一样的疾病控制率。对于挽救放疗的剂量问题,不同研究中的标准分割剂量从64~66Gy不等,本研究挽救放疗采用的是64Gy的剂量,研究表明进一步增加剂量(譬如70Gy)耐受性也较好,但增加剂量是否让患者更能获益还不清楚。关于术后放疗最佳剂量和大分割放疗的疗效还需要更多研究进一步明确。

早期挽救方案的选择还应该具有个体化差异,除了PSA水平,患者的病理危险因素,复发风险(Gleason评分,肿瘤倍增时间等),以及患者的个人意愿都是需要考虑的因素。根据RAVES研究的结果,对于Gleason评分≥8分,肿瘤快速倍增的患者可以考虑瘤床+淋巴结照射联合ATD的综合方案,对于切缘阳性但是Gleason<8分,肿瘤倍增速率较慢且PSA水平尚未超过0.2ng/mL的患者,仅仅予以瘤床照射即可达到满意的效果。此外,基于前列腺特异性膜抗原(PSMA)的PET-CT检查以及基于基因组标志物的复发风险评估尚处于研究阶段,但这些方法已经显示出对需要挽救放疗的患者有更精准的识别能力。总之,RAVES研究进一步表明前列腺癌根治术后进行早期挽救放疗的疾病控制率和术后辅助放疗相当,但毒性反应更低。根据病理高危因素,Gleason评分,患者意愿等指标综合评估后的个体化早期挽救治疗可能是未来的必由之路。

参考文献

[1] 郑荣寿,孙可欣,张思维,等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析; [J] 中华肿瘤杂志,2019

[2] Thompson IM,et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial.J Urol; [J]. 2009,181(3):956-962.

[3] Wiegel T,et al.Adjuvant radiotherapy versus wait-and-see after radical prostatectomy: 10-year follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial; [J].Eur Urol. 2014;66(2):243-250.

[4] Parker CC, Clarke NW, Cook AD, et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy(RADICALS RT): a randomised, controlled phase 3 trial; [J].Lancet 2020 published online Sept 28.

[5] Sargos P, et al, Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy plus short-term androgen deprivation therapy in men with localised prostate cancer after radical prostatectomy(GETUG-AFU 17): a randomised, phase 3 trial. ; [J].Lancet Oncol 2020; 21: 1341–52.

[6] Sean Sachdev, et al.Assessment of Postprostatectomy Radiotherapy as Adjuvant or Salvage Therapy in Patients With Prostate Cancer :A Systematic Review ;[J].The Journal of the American Medical Association oncology, Aug 2020;2832:E1-E8.

[7] Andrew Kneebone, et aAdjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy following radical prostatectomy(TROG 08.03/ANZUP RAVES):a randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial ;[J].Lancet Oncol 2020; 21: 1331–1340.