正确面对FDA对经阴道植入网片手术治疗盆腔器官脱垂的公告

作者：谢冰，王建六

基金项目：国家重点研发计划（2018YFC2002204）；北京市科技计划项目（D151100001915003）

作者单位：北京大学人民医院妇产科，北京市女性盆底疾病研究重点实验室，北京大学女性盆底疾病研究中心，北京100044

通讯作者：王建六，电子信箱：wangjianliu@pkuph.edu.cn

与传统的自体组织修复手术相比，经阴道植入网片（transvaginal mesh，TVM）手术治疗盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）具有手术失败率低的优点，但存在一定的并发症，特别是可引起盆腔痛等比较棘手的问题。2008年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）多次提出警告甚至颁布TVM的禁售令，引起了学术界的轰动与争议。一方面，TVM手术长期以来得到了医生和患者的认可；另一方面，FDA公告指出的风险不容忽视。针对在临床工作中对POP手术方式选择的困惑，应正确分析，选择适宜手术方式，以保证手术效果和患者的生活质量。

1  盆底重建网片应用情况

20世纪50年代，普外科医生开始使用合成网片修复腹壁疝；20世纪70年代，妇科医生开始使用合成网片经腹修复POP；20世纪90年代，妇科医生开始使用自裁剪网片经阴道切口治疗POP与尿失禁；1996年，FDA批准使用网片吊带治疗压力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）；2002年，FDA批准使用TVM治疗POP。十余年来，对于TVM的使用，学术界一直存在争议。2006年法国国家卫生管理局（HAS）基于对TVM出现的侵蚀、疼痛、感染、出血、性交困难、器官穿孔等并发症，提出应当限制TVM手术治疗POP的临床研究。

TVM作为一项“新的突破性医疗器械”，其设计初衷是为了改善传统盆底修补手术远期复发的状况，根据FDA关于医疗设备批准程序的规定，其与现有已批准的产品（如修补腹壁疝的外科网片）为等价器械，无需再进行安全性、有效性的验证，因此很快获得了上市批准。国内外的横断面研究、队列研究均报道了盆底重建网片可显著缩短手术时间、增强盆底支持、提高解剖复位、降低脱垂复发，并且抗尿失禁网片吊带、骶骨固定手术已然成为国内外妇科泌尿学者一致认可的“金标准”手术，至2010年全美每年有高达250 000例接受抗尿失禁手术的患者，接受TVM手术治疗的POP患者比例曾高达50%以上。国内亦有研究表明，TVM手术较传统修复手术有更高的解剖复位率，患者生活质量评分显著提高，尽管可能存在网片侵蚀等并发症，但比例较低。TVM自开始应用到临床至今，学者们一直在不断探索、改进，也一直存在不同的学术观点。

2  FDA对TVM的相关公告

关于TVM，自2002年批准上市后开始广泛应用于临床，因出现手术相关并发症，引起FDA的高度关注，十余年来，FDA相继发表一系列公告，简述如下。

2008年10月，FDA指出TVM手术治疗POP和SUI可能导致严重并发症。2011年9月，FDA召集了医疗器械咨询委员会妇产科器械小组讨论了用于治疗SUI和POP的网片的安全性和有效性，基于已发表的文献报道提交了评估报告，考虑建议将用于治疗POP的TVM由Ⅱ级（低至中度风险器械）重新分类为Ⅲ级（高风险器械）；推荐用于治疗SUI的网片、经腹治疗POP的网片保留为Ⅱ级（低至中度风险器械）。

2012年1月3日，基于对已发表文献的评估、不良事件的分析以及医疗设备咨询委员会妇产科设备小组的反馈，FDA要求妇科泌尿网片制造商进行上市后监督研究（“522研究”）。随后，FDA向34家妇科泌尿网片制造商发出95个售后研究通知，向7家吊带生产商发出14个售后研究通知。

2016年1月，FDA要求生产商提交上市前批准（PMA）以支持TVM手术治疗POP的安全性和有效性，并要求这些专门生产植入网片的生产商需要获得售前许可［510（k）］。并强制要求在2018年7月5日之前所有TVM生产商提交上市前批准申请。由于FDA这一举动，所有经阴道植入治疗后盆腔脱垂（直肠膨出）的网片退市，并召回其产品。

2019年4月，FDA组织专家听证会，指出基于现有的临床研究结果，与自体组织修补相比，美国现有仅存的2家TVM生产商——波士顿科学（Boston Scientific）与康乐保公司（Coloplast）无法提供患者在可能面临风险基础上获益的证据，因此下令其停止在美国销售经阴道植入治疗前盆腔/顶端脱垂的网片，要求其召回产品并继续随访2016年以来的临床试验受试者。基于对现有证据审查，FDA认为用于治疗POP的经腹放置网片和治疗SUI的吊带，其风险-效益比仍然是有利的。

3  FDA“禁售令”对全球盆底重建外科的影响

 “禁售令”掀起了一场远超出医学领域的争议，甚至一位牛津大学的循证医学教授在《卫报》上发表文章将TVM与沙利度胺（反应停）造成的破坏相提并论。英国与澳大利亚基于2017年发表在柳叶刀的PROSPECT研究随访2年后发现，网片手术并未有更好的结局，并且10%的女性存在网片相关并发症，建议停止使用网片。至此，在美国、英国、澳大利亚等国家不再有TVM产品，此举对盆底重建领域产生了巨大影响。

国内外泌尿学界因此展开了一场传统修补与TVM手术的争论。美国妇科腹腔镜医师协会（American Association of Gynecological Laparoscopists，AAGL）主席 Marie Fidela R.Paraiso 亲自发出由美国妇科及妇科泌尿医生联合签名的信件，向FDA泌尿外科器械部主任Ben Fisher提出请愿，认为FDA此项决定主要源于外部压力，而非科学证据，TVM手术对 POP治疗仍是一种重要的手术方法，希望FDA再次讨论此项决定。遗憾的是，争议持续至今FDA等国际权威机构尚未发表进一步的信息更新或举措。

国内妇科泌尿学者们展开了一场“学术争鸣”，2019年9月北京大学人民医院邀请国内与国际知名的妇科泌尿学专家以“网片与自体组织修复”为主题，对术式的优劣与选择进行了认真、深入的讨论，专家们认为，传统手术（自身组织修复）应用百余年，治疗了大量的病患，提高了患者的生活质量，但存在手术时间长、复发率高的问题。10余年来，从国外到国内，逐步开展应用人工合成网片尤其是TVM进行盆底修复手术，缩短了手术时间，提高了手术成功率，但也面临网片侵蚀、暴露、疼痛等较为棘手的并发症，这对盆底重建修复手术方式的选择是一个重要警示。我们不能忽视，应予以高度重视，同时我们也不能因为FDA的公告而完全停止TVM手术，应科学客观地对待该方法。

4  科学客观面对FDA公告

由于至今尚无具有良好支撑作用、组织相容性与生物力学特性的理想网片材料用于TVM手术，所以当下应以审慎、发展的眼光，对以聚丙烯为网片材料的TVM手术应用指征谨慎甄别、由资深专业医生操作并长期随诊，及时发现并处理并发症，而非是使网片全面退市。

普遍认为欧美TVM手术治疗POP的问题主要有以下几个方面：（1）制造商的过度营销，使未经培训和准入的非妇科泌尿医生开始应用网片，未经恰当的术前评估与适应证的选择，开展大量的“网片套框”手术（2）手术医生经验不足，由于欧美人口与医疗体系的差异，妇科泌尿医生经过专科医师培训后即可孤立完成网片植入手术，由于手术例数与并发症直接相关，有一项回顾性研究分析227位妇科泌尿医生开展的13 404例抗尿失禁手术指出，抗尿失禁吊带手术在年手术量大于20例、月手术量大于5例的医生，因手术并发症二次手术的风险降低25%以上（3）盛行诉讼、唯利是图的司法文化是FDA在并未得到最终的高质量临床研究结果之前终止了TVM应用的原因之一。尽管除网片暴露之外，阴道流血、排液、疼痛与性交痛等并发症均可出现在传统修补手术中，但并未引起应有的关注。

目前，国内尚缺乏妇科泌尿与盆底重建外科专科医师的规范化培训，缺乏盆底手术的准入制度；手术医生对盆底解剖掌握不充分，不能从整体理论出发，无法结合查体、超声、MRI、尿动力学、肛肠动力学等评价手段系统全面评估盆底支持结构的缺陷；缺乏一定的盆底手术经验，尚未掌握不同手术方式、传统与网片手术的特点与优劣势，无法严格适应证而不能选择恰当的手术方式；在医患信息不对称的基础上，未能做到充分知情同意，以使患者充分了解手术方式的选择、风险与并发症的发生与应对；国内尚无大规模的并发症与不良事件随访登记系统，就医的地域差异等多方面因素无法使手术医生及时、准确地对手术预后、并发症得到反馈。

5  关于POP盆底重建手术的几点意见与建议

针对FDA颁布的禁止使用TVM治疗POP的公告，应予审慎对待，正视与重视。TVM在盆底重建手术中的应用价值，不能因此而全盘否定，如同每一种有价值的医疗设备普遍应用到临床的过程都是曲折的。FDA参考的现有的最新研究结果，其中以欧美的盆底重建手术数据为主，鲜有中国盆底手术的数据。而我国人口数量全球第一，POP发病率高，并且中国POP患者及手术医生、术式的情况与国外不尽相同。这就需要我们国内妇科泌尿专家收集中国TVM治疗POP的手术数据并总结，结合国际研究，最终制定更有指导意义的POP手术诊疗规范。而在此之前，笔者提出以下意见与对策。

5.1    严格把握适应证    对具有下列情况的患者应严格把握适应证：（1）应用或未应用网片术后复发患者（2）年龄大于65岁（3）不能耐受开腹或腹腔镜手术（4）不适合行阴道封闭术（5）Ⅲ度及以上的POP。

5.2    重视并充分知情同意    与患者就非手术治疗与手术治疗、不同手术途径与方式的优缺点进行讨论，尤其是传统术式手术时间偏长、术后复发率高，TVM手术时间短、复发率相对低但可能出现网片侵蚀等特有并发症，明确告知后与患者及其家属共同选择决定恰当的手术方式。

5.3    重视术前准备和术后随访

5.3.1    术前全面评估，严格把握适应证    结合病史，利用查体、影像学、尿动力学、肛肠动力学等多学科辅助检查手段对病情进行全面系统的评估；掌握不同传统术式与TVM手术的差异，严格把握适应证的同时对手术进行个体化设计。

5.3.2    建立中国盆底病例大数据库    完善患者的随访与不良事件的注册登记，规范手术记录，在尽可能定期门诊随访的同时，利用网络与现代通讯技术进行在线随访，并规范随访内容，及时、规范化上报并登记不良事件与并发症。

5.4    及时正确处理相关并发症    网片暴露的保守治疗包括阴道局部使用雌激素和（或）局部使用抗生素，但多数患者需要部分或全部取出网片，以缓解症状。手术剪除网片大小时需考虑部分切除或完全去除网片将增加 POP 复发的风险。对于网片侵蚀，去除网片应游离网片周边的阴道上皮，以覆盖网片侵蚀部位。如果为大面积的侵蚀，要充分游离阴道上皮组织，使阴道上皮无张力覆盖缝合。

5.5    加强技术培训    目前，我们要正视和重视FDA公告相关内容，理性看待与认识TVM手术相关并发症发生的可能性与客观事实。在我国尚无妇科泌尿亚专业规范化培训与手术准入的当下，妇科泌尿与重建外科是一个技术要求较高、手术难度较大的专业，并且我国的国情是大部分手术医生未经过系统的专科培训，开展相应手术需对其进行专业知识与技能的再培训，严格准入与监管，并加强后期管理，从而提高手术医生的技能，保证盆底手术的质量。

5.6    积极推进准入与监管    盆底重建外科手术为妇科Ⅳ级手术，但由于体制原因，目前国内并未严格设置手术权限。盆底功能障碍性疾病的治疗是一个结合症状、体征、辅助检查、患者意愿及性生活活跃程度在内的多学科综合诊治的完整体系。因此，为保证其治疗效果，属于限制性手术，开展的医疗机构要有一定设备条件和相关医疗配套条件。政府监管部门应严控准入标准，同时加强后期的管理，应要求开展此类手术的医生接受妇科泌尿专科医师培训，具备了妇科泌尿与盆底重建外科医生基本资质后方可开展。

5.7    开展临床和基础研究，进一步推动基础科研与临床转化    利用材料学、生物医学、生物医学工程与临床的多学科交叉结合，寻找更适合的植入材料，设计更符合人体工学的网片并进行临床转化，力争最佳协作以缩短创新周期；持续改进手术方式，以改善网片手术的疗效。

总之，盆底重建手术是妇科泌尿学发展的里程碑，临床上如何选择手术方式，采用自身组织修复方法，还是应用网片的修复方式，目前尚无定论。不同国家、不同专家均有不同的观点，而目前我国尚缺乏足够的证据来禁止TVM治疗POP的手术。但我们应当根据患者病情，根据医生经验选择适宜的手术方式。既不能放宽经阴道网片适应证，又不能全部禁止TVM的应用。应在全面评估病情的基础上，个体化选择手术方案，造福于病患，保证该领域的学术性和科学性（参考文献略）