Eprenetapopt联合阿扎胞苷可改善伴TP53突变MDS患者的疗效

伴TP53突变的骨髓增生异常综合（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者预后差、生存期短，缺乏有效治疗手段。有研究者开展了一项Ib/II期临床研究，旨在评估Eprenetapopt（APR-246）联合阿扎胞苷在伴TP53突变的MDS或AML（骨髓原始细胞比例20％~30％）患者中的安全性及疗效，近日其相关结果公布在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。
研究背景
初诊MDS和AML患者中TP53基于突变率约10%～20%；而治疗相关的MDS和AML患者中TP53基因突变率约30%～40%。伴有TP53基因突变的MDS和AML患者缺乏有效治疗手段、预后差、生存期短。去甲基化药物（HMA）在TP53突变或野生型MDS患者中完全缓解（CR）率相似、约为15%～20%。然而，伴TP53突变的患者缓解期短、中位总生存期（OS）为5～12个月，针对伴TP53突变的MDS和AML患者未满足的临床需求仍很大。

Eprenetapopt（APR-246）是一种新型、小分子药物，可选择性诱导TP53突变的癌细胞发生凋亡。临床前研究结果显示Eprenetapopt与阿扎胞苷联合作用于TP53突变的MDS和AML细胞系（包括患者标本和体内模型），具有协同的细胞毒性作用。研究者们开展一项Ib / II期临床研究，旨在评估Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗TP53突变的髓系恶性肿瘤（以MDS和AML为主）患者的安全性和疗效。

研究方法
该研究是一项开放标签、多中心剂量递增和剂量扩展的Ib / II期临床研究。初始剂量递增阶段采用标准的3+3设计评估了Eprenetapopt与阿扎胞苷联合的剂量限制毒性（DLT），以建立推荐的II期剂量（RP2D）。Eprenetapopt在每个治疗周期的第1-4天以静脉输注形式给药，阿扎胞苷的标准剂量为75 mg/m2（连续7天，第4-10天或2 + 5天（即第4-5天和8-12天）皮下注射或静脉输注给药，28天为1个治疗周期。由于在Ib期研究中未发生DLT，因此在II期中Eprenetapopt为4500 mg/患者/天的固定剂量（根据人群药代动力学模型，等效剂量为100 mg/kg/d LBM）。

该研究纳入的患者为≥18岁、ECOG评分为0-2分、肝肾功能良好，既往未使用过HMA的MDS、MDS/骨髓增生性肿瘤（MDS/ MPN）、慢性粒细胞性白血病（CML）或AML（原始细胞比例20％~30％）的患者；且所有患者均使用二代测序（NGS）检测明确具有TP53突变。

II期研究的主要终点是完全缓解（CR）率；次要终点为总有效率（ORR）、治疗反应持续时间（DOR）和OS。此外，该研究还通过高灵敏度NGS分析了TP53突变克隆的微小残留病（MRD）状态。

研究结果
该研究患者入组时间为2017年5月至2019年2月，数据截止时间为2019年11月15日，此时所有患者入组≥6个月。共有55例（40例为MDS、11例为AML、4例为MDS/MPN）符合条件的患者接受了Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗，其中12例处于剂量递增阶段（包括6例接受RP2D治疗的患者）和43例处于II期剂量增加阶段。患者的基线人口统计学和临床特征（详见表1）；各个患者分子和细胞遗传学特征的热图（详见图1）。患者的中位年龄为66，女性为53％；MDS患者中93％的患者依据R-IPSS为较高或非常高风险、69%的患者基线时依赖输血。

表1：意向治疗（ITT）人群基线人口学特征和临床特征

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图1：（A）各个患者基线细胞遗传学风险特征的热图 ；（B）最佳响应的TP53突变类型和位置的火柴图

该研究中接受Eprenetapopt和阿扎胞苷联合治疗的患者最常见的≥3级不良事件（AE）是发热性中性粒细胞减少症（33％）、白细胞减少症（29％）、中性粒细胞减少症（29％）、血小板减少症（25％）和肺部感染（25％），其中＜5％的≥3级AE被认为可能与Eprenetapopt治疗有关。

意向治疗（ITT）人群中接受联合治疗的患者中， MDS队列的ORR为71%、CR率为50%，AML队列的ORR为64%、CR率为36%。在39例有治疗反应的患者中，有35例（90％）患者按照国际工作组标准具有血液学改善。

该研究中治疗反应可评估的患者共45例。整体队列的ORR为87％：MDS（n =29）和AML（n = 7）队列的ORR均为88%。整体队列的CR率为53％：MDS队列为61％，AML队列为50％。具有细胞遗传学反应的患者占59%（部分反应为18％、完全反应为41％）；在MDS队列中反应最高为70%（部分反应为24％，完全反应为46％）。患者ORR和CR的中位持续时间在MDS和AML队列间无显著差异。

中位随访时间为10.5个月时，ITT人群的中位OS为10.8个月（95％CI，8.1～13.4；图2A），MDS患者中位OS为10.4个月（95％CI，7.6～13.3）和AML患者中位OS为10.8个月（95％CI，5.1～16.5）。探索性分析显示，在治疗4个月时治疗有效较无效的患者具有更长的中位OS（14.6个月；95％CI，12.4～16.8）vs（7.5个月；95％CI，6.1-8.7个月；危险比-HR，0.23； P = 0.0005；图2B）。在第4个月时的分析显示，与治疗无效的患者相比，达到CR和非CR反应的患者的OS均显著改善（P = 0.001；图2C）， 尽管在治疗有效的患中CR和非CR患者之间的中位OS并无显著差异（12.8个月 [ 95％CI，10.8～14.7] vs 14.7个月 [95％CI，8.4～21.1]； P = 0.63；图2C）。桥接移植患者的中位OS为14.7个月（95％CI，8.6～20.9）。

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图2：（A）ITT人群的OS情况，（B）治疗有效患者的OS情况，（C）在4个月时治疗无效和治疗疗效（CR及非CR）患者的OS情况

另外，通过NGS检测仅存在TP53突变的患者，与同时存在其他突变的患者相比， CR率明显更高（69％ vs 25％； P = 0.006）。基线时免疫组织化学（IHC）检测p53蛋白+的骨髓（BM）单个核细胞≥10％与患者CR率显著相关（66％ vs 13％； P = 0.01）。共有21例（38％）患者达到了NGS检测的TP53突变阴性。TP53 VAF清除率与CR显著相关（P ＜0.0001），且非CR患者的清除率呈上升趋势（P = 0.061）。治疗无效的患者中TP53 VAF清除率无明显变化（P = 0.87）。获得CR患者的TP53 VAF显著低于非CR的患者（P ＜0.001）。同样，基于IHC检测的p53蛋白清除率与患者CR显著相关（P＜0.0001），非CR患者（P=0.066）和治疗无效患者（P=0.052）轻度降低。

研究结论
该研究表明，对于伴TP53突变的MDS和原始细胞比例低的AML患者，使用Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗具有良好的耐受性，且具有较高的CR率和细胞遗传学应答率。

参考文献
David A Sallman,Amy E DeZern,Guillermo Garcia-Manero,et al.Eprenetapopt（APR-246）and Azacitidine in TP53-Mutant Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol.2021 Jan 15;JCO2002341.